科普：肿瘤的免疫细胞疗法
肿瘤患者，体内的细胞，在复制分裂过程中出了差错。细胞是从细胞核里开始复制，所以，先是核里染色体上的基因出现了差错。
出错了的细胞，就成了异常细胞。
正常情况下，细胞核里，会有纠错功能，纠不了错，就会启动自杀凋亡程序，引导出错细胞自杀。
但纠错凋亡程序失灵（抑癌基因不工作，甚至本身也出差错如基因突变了），异常细胞不自杀。
这时，人体免疫系统的巡查细胞，正常情况下，就会识别查证。
发现它不是正常细胞，就会启动免疫反应，释放白介素因子，呼朋引伴，召唤更多的免疫细胞集聚过来，一起扑杀异常细胞。
肿瘤患者，上述两道程序功能全部丧失，简称，针对肿瘤的特异性功能丧失。
出错的异常细胞，不自杀，反而催眠屏蔽了免疫细胞，形成免疫抑制。肿瘤细胞无限复制，肿瘤越长越大。
详见：
有了上面这一段铺叠，咱才好来讲讲细胞免疫疗法。
既然肿瘤的长出，是上面的两个原因。
免疫系统对肿瘤细胞不识别不反应，科学家们就自然会产生一个想法：
把患者的免疫细胞，拿到体外，修理一番，大量复制后，回输身体，肿瘤会不会消失?
凡是打免疫细胞主意的医治方法，统称为肿瘤的细胞免疫疗法。
1、免疫细胞种类很多，DC、NK、树突、T细胞等等，就有相应的名称，如DC细胞免疫疗法，NK细胞免疫疗法......
为何免疫系统的细胞有这么多种类？它们相当于一个警察系统，巡警，交警，户籍警，武警，各司其职，分工不同。
2、把免疫细胞，导出体外，不修理，只复制，一个变十万个，变一亿个，再回输体内。
这种，最简单，就是CIK免疫细胞疗法。死于滑膜肉瘤的魏则西，证明了这方法不行。
体外大量复制，回输后，对肿瘤无效，原因很简单：
免疫系统不杀肿瘤，相安无事，并不是免疫细胞数量不足，打不过肿瘤细胞，而是不识别。
不能认识敌人，来再多的武警，没用。不知道要同谁作战。
3、把血液中的免疫T细胞，筛选，导到体外，进行修理，嵌合抗原，抗原驯化，基因编辑......各种修理方法。
这就是CAR-T细胞免疫疗法，TCR-T细胞免疫疗法等。T，指的是免疫T细胞。
把T细胞进行CAR处理，把T细胞进行TCR处理。
发现：CAR-T（已有两款批准上市）对目标靶点的血液类肿瘤，非常有效。
白血病中的一种亚型，淋巴癌中的一种亚型，非常适合。
但它：
第一，对实体瘤不效。
第二，要对得上靶，才能使用。
比如CD19 CAR-T疗法，非得要血液类肿瘤患者有CD19过表达靶点。
实体瘤，显然没有这些靶点。
研究发现：应对实体瘤，比如腺泡肉瘤，比如肺癌等，需要TCR-T才更有可能起效。
但是，又遇到新的很多技术难题，比如，把肿瘤患者的免疫T细胞，体外修整，甚至基因编辑了。在体外，在试验室在动物身上，它的确能识别和攻击肿瘤细胞。
但是，一打回患者体内，它不灵了。仍然不识别不攻击肿瘤细胞，有的，还有致命的副作用。
这是为何？
很多原因。
第一原因，体内其它的正常免疫细胞，发现这个改造过的免疫T细胞，是异常细胞，它们来扑杀这个T细胞。
相当于一群警察来把这个改造培训回来的超级警察当成外敌入侵，给打死了。
第二原因，肿瘤内环境，非常复杂，改造的免疫T细胞，不能归巢，不能深入肿瘤内部去战斗。
但也有少量成功的突破，如针对NY-ESO-1靶点的TCR-T疗法，可令有这靶点的滑膜肉瘤，肿瘤ORR率达两位数。
针对KRAS（江湖传闻，不可成药靶点）靶点的TCR-T疗法，几个临床试验，成果喜人。
TCR-T技术虽在不断突破，但困难显然更多。
4、留洋博士们回国后，突发奇想：以恒瑞公司首席科学家周向军为代表的，设想出了MASCT免疫细胞疗法。
既然CIK、TIL、DC、DC-CTL、CAR-T和TCR-T都这么难奏效。
把患者的免疫细胞（DC前体）诱导成未成熟DC后，用多抗原负载，进行刺激性训练。
什么抗原刺激DC细胞最合适呢？周博士最初想到是Survivin家族抗原。
因为Survivin是凋亡抑制蛋白家族成员，具有肿瘤特异性，只表达于肿瘤和胚胎组织，与肿瘤细胞的分化增殖，以及浸润转移，密切相关。
简单通俗说，就是选大概率，最通用的肿瘤抗原。让免疫细胞能识别Survivin蛋白。
为打破机体免疫耐受，不但皮下注射上面经训练能识别Survivin蛋白的自体免疫细胞，还定期静脉回输 上述DC细胞与淋巴细胞共同培养且CTL激活后的免疫细胞。
也就是，查证识别的警察，在体外训练，能识别具有Survivin抗原的肿瘤细胞，同时，武警也在体外与证警共同训练。一个练识别，一个练扑杀。
这种多靶点组合抗原，理论上，只要免疫细胞，能识别肿瘤细胞上的 哪怕一种特性，就会引发免疫攻击反应。
采血，筛选，体外训练，序贯回输，这种治疗，理论上应该很有效。
中肿MASCT临床组，我们成立了这样的病友群，跟踪和讨论疗效情况已两年多。
理想很丰满，现实很骨感。
肿瘤内环境太复杂，是这疗法最致命的漏洞。
体外器皿中，动物身上，与人体内部，完全两回事。
多年来，屡试不效，恒瑞科学家们不断修改和打补丁，包括，联合PD1（反正恒瑞PD1单抗去年上市了）加进去。
MASCT多靶点抗原肽 自体免疫细胞疗法联合PD1。对化疗敏感的骨肉瘤和肉瘤，还可以联合化疗。
肿瘤病人体内，肿瘤特异性的T淋巴细胞含量与活力，其实，都低于正常人。
补丁越来越多，也就说明试验与最初的设想，越来越远。
5、美国国家癌症中心，也在试验免疫细胞疗法。
与上述都不同，他不在外周血里选取免疫细胞。而是在肿瘤患者的肿瘤组织中，查找：能识别肿瘤新抗原的 免疫细胞。
详见：
这对医学技术要求很高：
把肿块切下来，进行肿瘤细胞全基因测序，找出基因突变，查找有突变且表达到肿瘤细胞表面的新抗原。
对肿瘤内部的浸润性免疫细胞进行分析，能识别肿瘤新抗原的，筛选出来，不能识别新抗原的免疫细胞全部舍弃。
把这种免疫细胞进行大量复制，定期回输。
治好了约15%的宣布了死刑的晚期癌症患者。
这叫Neoantigen细胞免疫疗法，翻译成中文，可以叫做 新抗原免疫细胞疗法。