【文献快递】立体定向放射外科治疗不典型脑膜瘤(WHO II级)和间变性脑膜瘤(WHO III级):多...

《Neurosurgery》杂志 2021年1月19日在线发表美国美国、捷克、加拿大、多米尼加等国的 Matthew J Shepard, Zhiyuan Xu, Kathryn Kearns,等撰写的《立体定向放射外科治疗不典型脑膜瘤(WHO II级)和间变性脑膜瘤(WHO III级):多中心、国际队列研究的结果。Stereotactic Radiosurgery for Atypical (World Health Organization II) and Anaplastic (World Health Organization III) Meningiomas: Results From a Multicenter, International Cohort Study 》（doi: 10.1093/neuros/nyaa553. ）。

背景:

脑膜瘤是美国最常见的良性颅内肿瘤，约占中枢神经系统肿瘤的三分之一。世界卫生组织(WHO)认识到，一部分脑膜瘤(不典型脑膜瘤[AMs]和间变脑膜瘤[这里称为恶性脑膜瘤，MMs])在手术切除后复发率增加，总体生存率(OS)降低。全切除术(GTR)后，5年局部控制率为85% 至 90%，而在不完全切除术的情况下，5年局部控制率下降至50%。如何处理这些患者的术后仍有争议。鉴于AM/MMs具有较高的增殖指数，因此需要采用包括外放射治疗(EBRT)或立体定向放射外科治疗(SRS)等多模态治疗来控制肿瘤。

目前治疗处理AM/MMs的主要问题是与观察相比，辅助放疗是否对AM/MMs患者是可取的。这主要是在EBRT的背景下进行的研究。虽然有大量的关于SRS治疗良性脑膜瘤的结果的报道，但对于AM/MMs患者的最佳放射外科策略的数据较少。许多这些研究受到小队列规模的限制，许多研究系列在2000年WHO修订之前分析了患者。需要理解放射外科治疗这些具有挑战性的肿瘤的作用是强调对AM / MMs患者的缺乏系统性治疗方案和缺乏可用的正在进行的临床试验，因此我们进行国际性、多中心回顾性队列研究来定义SRS治疗对2000年后确诊AM / MMs患者的影响。

与良性脑膜瘤相比，不典型和间变性脑膜瘤的无进展生存率/总体生存率(PFS/OS)降低。立体定向放射外科(SRS)治疗不典型脑膜瘤(AMs)和间变性脑膜瘤(恶性脑膜瘤，MMs)尚未得到充分的报道。

目的:

确定接受SRS治疗的不典型脑膜瘤(AMs)/间变性脑膜瘤(恶性脑膜瘤，MMs)患者的临床/影像学结果。

方法:

通过一项国际、多中心、回顾性队列研究来确定接受SRS治疗的不典型脑膜瘤(AMs)/间变性脑膜瘤(恶性脑膜瘤，MMs)患者的临床/影像学结果。用神经肿瘤学反应评估(response assessment in neuro-oncology，RANO)标准评估肿瘤进展。使用Kaplan-Meier分析和Cox比例风险模型评估与无进展生存率/总体生存率(PFS/OS)相关的因素。

结果:

共有271例不典型脑膜瘤(AMs)(n = 233, 85.9%)或间变性脑膜瘤(恶性脑膜瘤，MMs) (n = 38, 14.0%)患者接受了SRS治疗。最常用单次分割数SRS治疗(n = 264,97.4%)，平均靶区剂量为14.8 Gy。SRS被用作辅助治疗(n = 85, 31.4%)，挽救性治疗(n = 182, 67.2%)，或初始(primary)治疗(1.5%)。5年无进展生存率/总体生存率(PFS/OS)分别为33.6%和77.0%。年龄增加(危险比[HR]= 1.01, P <0.05)和Ki-67指数>15% (HR = 1.66, P<0.03)与无进展生存率(PFS)呈负相关。间变性脑膜瘤(恶性脑膜瘤，MMs) (HR = 3.21, P<0.05)、年龄增加(HR = 1.04, P = 0.04)、KPS降低(HR = 0.95, P = 0.04)与总体生存期（OS）缩短相关。辅助SRS治疗和挽救性SRS治疗对无进展生存率(PFS)/总体生存率（OS）没有影响。在亚组分析中，手术和SRS之间的时间间隔缩短改善了不典型脑膜瘤(AMs)的无进展生存率(PFS) (HR = 0.99, P = .02)。34例(12.5%)出现放射性坏死。5年重复手术/重复放疗率分别为33.8%和60.4%。

放射副反应（AREs ）34例(12.5%)，其中有症状的17例(6.3%)。有症状的患者中，6例(35.3%)接受类固醇治疗，6例(35.3%)接受贝伐珠单抗治疗，3例(17.6%)需要手术。在SRS治疗后的第1、2和3年，放射副反应（AREs ）发生率分别为9.4%、11.0%和12.3%(图3B)。在多变量分析中,年龄增加与放射副反应（AREs ）发生增加有关(HR = 1.04 (95% CI 1.00 - -1.08), P =0.04点,表5)。

共有120例患者(44.3%)接受了进一步的放疗，SRS = 103例(85.8%)、EBRT = 35例(29.2%)、质子束= 3例(2.5%)，中位后续实施放疗的时间间隔为45.9个月(图3 c)。57例患者(21.0%)接受了后续脑膜瘤切除术，中位手术时间间隔为110.8个月(图3D)。

讨论

尽管多种治疗方法取得了进展，在治疗AM/MMs肿瘤方面仍然具有挑战性。SRS在治疗良性脑膜瘤中得到了很好的认可，但其在AM/MMs中的应用尚不明确。到目前为止，AM/MMs的数据检查结果都是从小的病例系列中得出的。

此前，Pollock等人对50例接受SRS治疗的高级别脑膜瘤患者的预后进行了大量的系列报道。与本研究相似，5年无进展生存率/总体生存率(PFS/OS)分别为40.0%和62.0%。用SRS治疗的高级别脑膜瘤，其5年无进展生存率（PFS）在16%至83%之间，肿瘤控制率存在差异。这种差异可能归因于小的病例系列，包括2000年前诊断的脑膜瘤，以及在接受SRS治疗前脑膜瘤的治疗方式的差异。

在一项前瞻性试验中，肿瘤放射治疗组(RTOG)发现高危脑膜瘤(MMs，复发/次全切除的AMs)放射治疗后3年无进展生存率（PFS）为58.0%。我们的数据与此相似，3年3年无进展生存率（PFS）为51.0%。高危RTOG研究的局部控制率为69%，MMs患者的局部控制率为40%。在他们的研究中，RTOG使用60Gy治疗高危脑膜瘤，可能能解释高的局部控制率。SRS给予较高的边缘剂量有可能改善无进展生存率/总体生存率(PFS/OS)。先前的研究指出，通过大于60Gy的质子治疗治疗AMs，可以改善PFS。本研究中使用的平均剂量为14.8Gy，只有38例(14.0%)患者接受了大于16Gy的剂量。因此，剂量增加，潜在的低分割方式，可能通过SRS改善AM/MMs患者的PFS，并值得进一步研究。

增殖指数升高而非肿瘤分级与PFS较短相关。Pollock等人发现肿瘤分级与PFS无关，其他作者认为增殖指数的升高可能导致肿瘤早期进展。 MMs与OS显著降低相关。因此，增殖指数的升高可能是AM/MMs早期肿瘤复发的主要驱动因素，但肿瘤分级可能在决定复发肿瘤是否对后续治疗有反应方面起重要作用。老年和KPS降低同样是OS不良预后因素，这与之前的报道一致。放射外科和/或放射治疗AM/MMs的最佳时机仍然是持续争论的主题。大多数文献都专门研究了EBRT在AMs中的应用。一些研究表明，在AMs次全切除术后使用辅助EBRT可以改善肿瘤控制，尽管这并不是一个一致的发现。在全切除术（GTR）后，大多数研究报告使用辅助EBRT几乎没有好处，尽管这仍然存在争议，目前正在进行的前瞻性、随机对照试验中进行治疗。我们的数据显示，在比较手术床上的辅助SRS和残留肿瘤时，PFS没有改善。只有12例接受了辅助SR治疗肿瘤瘤床；因此，在没有可观的肿瘤的经验性辅助SRS治疗下，我们的研究不足以发现细微的改善（our study is underpowered to detect subtle improvements for empiric adjuvant SRS without appreciable tumor.）。

手术和SRS治疗之间的时间间隔缩短与PFS改善相关;然而，这在多变量分析中不显著。单靠切除术不太可能治愈AM/MM；因此，当肿瘤较小，且靶体积和关键结构之间的距离较大时，SRS早期治疗可能提供更优化的剂量照射和更有效的肿瘤控制。

我们的研究没有发现在PFS/OS方面，辅助SRS治疗在统计学上优于挽救性SRS治疗，尽管存在有这种效果的趋势(47.7个月vs 27.3个月)。在本研究中，PFS是在SRS治疗后定义的，因此受到超前时间偏差的影响（is thus subject to lead time bias）。更好的评估辅助SRS治疗疗效的比较方法是比较切除术后接受SRS治疗的患者和那些接受观察的患者。由于许多患者在其他医疗机构接受了切除术，并在肿瘤进展时转诊到SRS治疗，我们无法准确地确定手术后第一次肿瘤进展的时间。因此，我们在评估辅助SRS是否能够在初次切除术后提供实质性的肿瘤控制方面的能力有限。还需要进一步的研究来明确辅助SRS最有利于高级别脑膜瘤患者的亚组。

总的来说，大多数患者对SRS治疗耐受良好。只有6.3%的患者出现症状性放射副反应（AREs）, 5.5%的患者需要治疗。以前有过报道，高级别脑膜瘤放射手术后的并发症发生率在3%到62%之间。与接受SRS治疗良性脑膜瘤的患者相比，接受SRS治疗的AM/MMs患者的放射副反应（AREs）的发生率似乎更高。本系列中出现这种情况的原因可能与之前多次手术、放疗、局部脑侵袭以及基线瘤周水肿发生率高有关。

结论:

本文是用SRS治疗高级别脑膜瘤的最大系列。增殖指数升高是肿瘤复发的主要驱动因素，而较高的肿瘤分级与OS降低相关。SR治疗S可有效控制AM/MMs数年，但复发率并非无关重要，为了控制肿瘤常常需要进一步的多模态治疗。

不典型脑膜瘤(AMs)和间变性脑膜瘤(恶性脑膜瘤，MMs)治疗肿瘤仍具有挑战性。增殖指数升高（Elevated proliferative indices）与肿瘤复发相关，而间变性脑膜瘤(恶性脑膜瘤，MMs)的生存率较差。SRS可以在短期内控制AM/MMs，但5年无进展生存率(PFS)率较低，强调对这些患者改进治疗选择的必要性。