Nat Commun：新发现！肠道菌群或能产生新型的抗肿瘤制剂！

微生物组是人类肠道中大量细菌的集合，据统计，每个人的消化道内携带有大概100万亿个细菌细胞，分属几千个物种，这些细菌参与到了机体慢性炎性肠病、糖尿病、肥胖、诸如多发性硬化症和帕金森等神经性疾病等多种疾病的发病过程中。

20年来微生物组一直是科学家们研究的重点，高通量测序技术的兴起更是加速了科学家们在这一领域的研究速度。如今越来越多的研究证据表明，俗称为第二个人类基因组的微生物组不仅对机体的消化作用具有核心重要性，而且还影响着机体的其它功能，其中就包括机体免疫系统。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Microbial short-chain fatty acids modulate CD8+ T cell responses and improve adoptive immunotherapy for cancer”的研究报告中，来自马尔堡大学等机构的科学家们通过研究首次在实验室中成功阐明，细菌的代谢产物或能增加特定免疫细胞的细胞毒性活性，从而正向影响肿瘤疗法的效率。在理想情况下，微生物组中细菌种的组成或能被用来控制机体对疗法治疗成功性的影响。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41467-021-24331-1

研究者Maik Luu表示，我们发现，短链脂肪酸丁酸盐，尤其是戊酸盐或能增加CD8 T细胞的细胞毒性活性。而CD8 T细胞有时被称为杀伤性细胞，作为机体免疫系统的一部分，其主要任务就是特异性地杀灭对机体有害的细胞。短链脂肪酸属于肠道微生物组最主要的一类代谢产物，一方面，其能通过诱导能量代谢的中央调节子来增强T细胞的代谢；另一方面，其还能抑制特殊酶类的功能，这种特殊酶类能调节遗传物质的可及性，从而抑制T细胞中基因的表达，这样做的时候其就会诱导机体发生表观遗传学改变。

当短链脂肪酸重编程CD8 T细胞时，其中一个结果就是增加醋延性和细胞毒性分子的产生。在实验中，利用脂肪酸戊酸盐的疗法能增加肿瘤特异性T细胞抵御实体瘤模型的能力，当利用所谓的CAR-T细胞来抵御肿瘤细胞时研究人员就能观察到相同的效应。CAR-T细胞，即嵌合抗原受体T细胞，当正常的T细胞对肿瘤细胞视而不见时，CAR-T细胞就能识别肿瘤表面的特异性抗原，从而破坏癌细胞，而这要得益于遗传修饰的作用。

本文研究就是一个很好的例子，其能揭示肠道细菌的代谢产物如何改变机体细胞的代谢和基因调节，从而正向影响肿瘤疗法的治疗效率，而使用CAR-T细胞来对抗实体瘤或许就能让患者获益。

微生物衍生的SCFAs或能促进CTLs中效应细胞因子的产生。

图片来源：Luu, M., et al. Nat Commun 12, 4077 (2021). doi：10.1038/s41467-021-24331-1

在这种情况下，到目前为止基于遗传修饰细胞的疗法远不如治疗诸如白血病等血液肿瘤的疗法，如果在用于病人之前利用戊酸盐或其它短链脂肪酸来处理CAR-T细胞，这种情况或许就能被改变。这种效应或许会通过肠道定植的细菌组成来被机体利用，尤其是研究人员识别出的能产生戊酸盐的肠道菌群—Megasphaera massiliensis。

然而，在最新的研究发现为癌症患者带来新型疗法之前，科学家们或许还有很长的一段路要走。下一步，他们将会扩大所研究的肿瘤类型，除了其它的实体瘤外，研究者还将研究诸如多发性骨髓瘤等血液肿瘤疾病，此外，他们还想更加深入地调查短链脂肪酸的功能，从而确定靶向性遗传修饰的起点。

综上，本文研究结果表明，戊酸盐和丁酸盐或能作为两种在细胞癌症免疫疗法方面具有治疗作用的短链脂肪酸。