原发性干燥综合征合并中枢神经系统损害研究进展

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原发性干燥综合征（pSS）是一种以外分泌腺体受累为主的系统性自身免疫性疾病，除累及泪腺和唾液腺外，还可表现为全身性多系统受累。约20%的pSS患者在疾病发展过程中会出现神经系统（NS）损害¹，周围神经系统（PNS）及中枢神经系统（CNS）均可受累。目前，pSS神经系统损害发病机制尚不明确，多数患者病情严重，致残率高，部分患者积极治疗后预后仍不佳。

有关pSS并发NS病变的临床报道较多，但发生NS病变的危险因素目前尚不清楚。近期，首都医科大学宣武医院的一项回顾性研究²发现，年龄≤45岁（OR =5.74，P=0.005）、病程≤4年（OR=3.92，P=0.024）、RF滴度升高≤3倍上限（OR=9.33，P=0.002）和欧洲抗风湿病联盟干燥综合征疾病活动度评分（ESS-DAI）>3分（OR=16.06，P=0.000）是pSS并发NS病变的危险因素。

pSS并发NS损害以PNS损害为主，CNS损害较少见。近年来，随着pSS流行病学、病理生理学和组织病理学研究的逐渐深入，pSS-PNS损害已被广泛描述，而pSS-CNS损害报道相对较少。本文就pSS-CNS损害的临床表现、影像学表现、鉴别诊断与治疗作一综述。

pSS-CNS病变的临床表现

pSS-CNS病变相对少见，发病率为0～67.50%³，其临床表现多样，可累及脑、脊髓和视神经。脑部病变分为局灶性和弥漫性，大脑各叶、基底节、小脑、脑干均可受累。局灶性脑部病变临床表现为运动和（或）感觉缺陷、失语和（或）构音障碍、癫痫发作、脑干和小脑症状，pSS合并局灶性脑部病变可以急性脑血管病的形式发病。

弥漫性病变症状多于局灶性病变，主要表现为头痛、疲劳、情绪紊乱、急性或亚急性脑病、无菌性脑膜炎、运动障碍、认知功能障碍、脑卒中、脑出血等。近年来，多项研究指出头痛是pSS-CNS病变常见的临床表现，Morreale等⁴报道头痛是pSS-CNS病变的主要临床表现，占46.9%，主要表现为无先兆中重度偏头痛，多为单侧，呈压迫性或搏动性，活动后加重，可伴恶心、畏光和恐惧感，抗SSA抗体阳性者更容易出现无先兆偏头痛。有研究显示，pSS-CNS病变患者认知功能障碍发生率可达20%，主要表现为言语障碍、注意力分散、智力下降以及精神症状等。

脊髓受累者常见急性脊髓炎，包括急性横贯性脊髓炎、亚急性横贯性脊髓炎、侧颈髓炎和脊髓半切综合征等。其中，急性横惯性脊髓炎可导致四肢轻度瘫痪或下肢轻度瘫痪及括约肌功能障碍。视神经受累者常见视神经脊髓炎（NMO），以视神经炎和横贯性脊髓炎同时或者短期内相继发生为特征。临床上复发性神经炎和复发性节段横贯性脊髓炎容易进展为视神经脊髓炎，故目前将其与视神经脊髓炎一并称为视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）。

pSS-CNS病变的影像学表现

随着影像技术的发展，头颅CT、磁共振成像（MRI）、单光子发射计算机断层摄影、脑血管造影及电生理检查可帮助我们更好地了解pSS-CNS病变。MRI可以显示脑内的梗死灶，尤其是可以显示出体积很小的微梗死灶，但头颅MRI在pSS-CNS病情评估中的作用目前尚不确切。pSS-CNS病变患者的头颅MRI常表现为脱髓鞘改变，主要累及皮层下及脑室周围白质，灰质受累相对少见，显示病灶部位的T1低信号和T2高信号，T2加权像比T1加权像更敏感，但是T2-FLAIR对于病变程度的判断具有更强的提示意义。NMO-SS患者脊髓MRI显示以累及颈胸髓者多见，病灶常超过3个椎体节段，呈长条状或斑片状，急性期可伴部分病灶强化。脑血管造影可发现pSS-CNS病变患者的小动脉异常，表现为血管扩张、狭窄、堵塞、排空延迟或吻合支形成，而多发性小动脉瘤罕见。

然而，即使影像学检查均未见异常也不能排除pSS患者存在活动性中枢神经系统病变的可能，部分患者视觉和/或听觉诱发电位及脑电图可异常。视觉和/或听觉诱发电位的损害主要表现为髓内或皮质各波潜伏期延长、波幅下降或波形分化不良，而脑电图的损害常表现为局灶性慢波、波幅降低或棘波，也可表现为广泛性慢波。

pSS-CNS病变的临床特点

据报道，抗SSA抗体可能与pSS-CNS发病及病情严重程度明显相关，4%～27%的患者抗SSA抗体滴度较高，抗SSA抗体阳性者比阴性患者中枢神经系统病变程度更严重，病变范围更广⁵。范薇等人⁶的一项回顾性研究探讨了pSS-CNS病变的临床特点，该研究纳入38例pSS-CNS病变患者，按ESS-DAI评分将CNS病变患者分为高度活动组及中度活动组，进行回顾性对比分析。该研究发现，pSS-CNS病变临床表现多样，部分以CNS病变为首发，发病率低，复发率高；肺部受累、血小板减少、高滴度抗核抗体（ANA）与CNS病变活动度有关。有研究发现，pSS-CNS患者脑脊液的变化以蛋白量的增高甚或细胞数增多为主，增加的细胞主要为单核细胞，甚至出现寡克隆带，但阳性率较低。

pSS-CNS病变的鉴别诊断⁷

pSS-CNS临床表现多样，需与多种疾病进行鉴别。pSS-CNS病变患者出现急性脑脊髓炎、视神经脊髓炎和横贯性脊髓炎时常表现出复发缓解和多灶性特点，易与多发性硬化症（MS）混淆。二者的鉴别点如下：

1）pSS-CNS患者的发病年龄通常大于40岁，而MS患者多为青中年;

2）pSS患者MRI上的病变部位通常比MS要小;

3）pSS患者脑脊液中可检测到的寡克隆区带数通常较少，一般为1～2条，且细胞计数明显高于MS，MS患者脑脊液中可检测到多条寡克隆区带，一般多于3条。

pSS-CNS病变患者脑部受累出现头晕、头痛、言语不清、偏瘫、认知障碍等表现时易被误诊为脑梗塞，前者可不存在动脉粥样硬化的危险因素，MRA检查未发现异常血管，MRI显示病变与动脉分布不一致，并且应用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗效果良好，后者通常有动脉粥样硬化的危险因素，磁共振血管成像（MRA）可见异常血管，病变部位与动脉分布一致，且糖皮质激素治疗无效。

CNS-SS的治疗^7-8

由于pSS-CNS临床表现多样，故其诊断及治疗相对困难。通常，对于pSS合并CNS损害患者，推荐给予大剂量糖皮质激素，至少是足量标准糖皮质激素1 mg/kg/d，视病情需要可以给至250 mg/d甚至500 mg/d，也有文献报道予大剂量甲泼尼龙（MP）冲击治疗，剂量达1.0 g/d，使用时需注意监测血糖、血压等变化，在疾病控制的前提下尽快将糖皮质激素减量。

免疫抑制治疗可改善pSS-CNS病变患者的临床症状和功能，治疗方案应根据临床表现的严重程度进行调整。病情活动期或糖皮质激素治疗效果不佳的患者推荐使用糖皮质激素联合免疫抑制剂（如环磷酰胺、硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、甲氨蝶呤等）。血浆置换术和丙种球蛋白静脉注射对于CNS严重受累者有一定治疗作用。研究表明，治疗神经精神症状的药物的抗胆碱能作用会加重pSS患者干燥症状，一些研究者推荐对神经系统症状较轻者采取保守治疗并进行密切观察，不予特殊处理。

pSS-NMOSD

NMOSD是以视神经炎和脊髓炎为主要临床表现的自身免疫性中枢神经系统脱髓鞘疾病，其发病特点为高复发、高致残，90%以上患者可表现为多时相复发型病程，其中60%的患者在1年内复发，多次复发可遗留严重视力障碍和／或肢体功能障碍⁹。周蕾等人¹⁰的一项回顾性研究发现，NMOSD是pSS患者CNS病变最常见的形式，其发病率达2%～30%。研究证明，pSS-NMOSD患者病情更严重，预后更差。

（1）pSS-NMOSD的临床特点

分析SS合并NMOSD的临床特点及影响其复发的因素有利于指导临床早期识别患者、早期干预，对于改善患者预后具有重要的意义。南方医科大学的一项回顾性研究¹¹纳入了179例NMOSD患者以探讨NMOSD-SS的临床特点及复发影响因素，结果显示，与NMOSD-非SS组相比，NMOSD-SS组女性发病率高、病情严重，且更容易复发，多因素分析表明治疗前扩展功能障碍状态量表（EDSS）评分高、使用免疫抑制剂治疗为NMOSD-SS复发的独立影响因素，其中免疫抑制剂治疗可有效降低复发率。

刘升云教授的一项回顾性研究¹²也发现pSS-NMOSD患者以女性为主，且脊髓病变多见且以长节段受累为主，水通道蛋白4（AQP4）抗体及抗SSA抗体阳性率高，AQP4抗体阴性患者脑部受累发生率高，头颅磁共振成像可能有助于其诊断。此外，有文献称pSS-NMOSD患者抗SSA抗体阳性者中抗AQP4抗体的阳性率与抗SSA抗体阴性者中抗AQP4抗体的阳性率明显增加，且抗AQP4抗体阳性者NMOSD复发率高，预后不良，故pSS-NMOSD患者及早检测上述抗体有助于明确诊断。

（2）pSS-NMOSD的治疗¹

目前对pSS合并NMOSD的治疗尚无统一认识。对活动期和进展期患者，国内外病例报告多采用激素和免疫抑制剂治疗，也有文献报道鞘内注射甲氨蝶呤 地塞米松的治疗方案。总体来说，早期一般给予激素冲击以诱导缓解，继以免疫抑制剂环磷酰胺或硫唑嘌呤维持治疗。对AQP4抗体阳性者，激素冲击治疗效果更好；对激素应答不佳者可考虑行血浆置换或利妥昔单抗治疗；对以上治疗疗效欠佳者，可考虑予白介素（IL）-6受体拮抗剂托珠单抗治疗。

（3）患者护理

SS合并NMOSD的患者在我国临床相对少见，病情复杂且易复发，治疗、护理难度大。李晓宇¹³总结了4例SS合并NMOSD患者的护理经验，主要包括以下几个方面：

（1） 心理护理。SS合并NMOSD患者易产生焦虑、消极情绪，不利于疾病的治疗和康复，因此，做好患者的心理护理非常重要。医护人员应耐心与患者沟通，告知患者保持良好的情绪有利于疾病康复，使其增强治疗疾病的信心。

（2） 用药护理。SS合并NMOSD的治疗分为急性期治疗和缓解期治疗。急性期治疗的目标是帮助患者减轻症状，缩短病程，改善残疾程度和有效防治并发症。推荐大剂量糖皮质激素冲击治疗，也可采用丙种球蛋白治疗等方法。大剂量糖皮质激素冲击治疗可加速急性期球后视神经功能恢复，终止或缩短视神经脊髓炎的急性发作或恶化，但冲击治疗可引起水钠潴留、高血压等不良反应。治疗期间医护人员应密切关注患者病情，定期监测血糖、血压，定时检测电解质、肝肾功能，预防感染。此外，冲击治疗激素用量大，可能引起心律失常，注意控制输液速度，给予心电监护。

缓解期的治疗目标是减少复发、延缓残疾进展速度。主要应用免疫抑制剂治疗，临床常用的药物有环磷酰胺、氨甲蝶呤等。免疫抑制剂可引起胃肠道反应、血小板减少及肝功能损害等，静脉输注免疫抑制剂时要加强巡视，观察患者的尿量及其颜色，嘱其适量饮水，以减轻对心血管和肾脏的不良反应。

（3） 视神经损害护理。患者入院后，医护人员应帮助患者尽快熟悉周围环境。患者出现眼干等不适时，医护人员应指导患者用毛巾湿敷眼部或滴人工泪液，保持眼部清洁干燥，避免阳光直射、用力眨眼、过度用眼的刺激性行为，经常进行眼部按摩，做眼保健操，防止视力下降。

（4） 肢体康复护理。急性期患者卧床休息，保持关节功能位，下肢中间部位放软枕，防止髋关节扩张和旋转；膝关节下垫折叠浴巾，防止膝关节屈曲，不宜过度拉伸。缓解期应鼓励患者适度进行肢体活动，肌力下降患者，循序渐进地进行关节功能锻炼。肢体麻木患者，给予按摩，促进血液循环。操作方法：用手掌或手指在患者的皮肤上轻轻地做直线或圆形的轻缓按摩，每次10 min；指导患者做“石头、剪刀、布”动作，每日3次，每次5 min；做提脚跟、抬脚尖等运动，每天20次。

（5） 并发症护理。当患者出现吞咽困难时，可协助患者取坐位或半卧位进食，从流食、糊食、软食逐渐过渡到普食，平时协助患者进行颈部运动和吞咽训练；出现排尿障碍时，首先要安慰患者，减轻其焦虑情绪，协助患者采取习惯的姿势排尿，采用听流水声、热毛巾湿敷或按摩腹部等方法促进排尿。诱导排尿无效，遵医嘱留置导尿管，夹闭尿管，3～4 h开放1次，指导患者做提臀收腹运动，训练膀胱功能。嘱患者排尿后多饮水，预防尿路感染。

（6） 口腔护理。当患者出现口干症状时，说明患者唾液腺分泌减少，抗感染能力下降，应指导患者保持口腔清洁，三餐后刷牙，避免咀嚼坚硬食物，多饮水及生津饮料，戒烟、限酒，可用制霉菌素溶液或生理盐水漱口。

（7） 饮食护理。长期糖皮质激素治疗会引起体内水钠潴留，应指导患者低盐饮食。应用利尿剂可引起低血钾，指导患者进食含钾高的食物或加用保钾利尿药。糖皮质激素能增加体内钙、磷排泄，减少对钙的消化、吸收，指导患者口服补钙，注意均衡饮食。

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