食管癌概述

摘要食管癌是全球第六大最常见的癌症死亡原因，因此是一个重大的全球健康挑战。食管癌的两种主要亚型是食管癌鳞状细胞癌(OSCC)和腺癌(OAC)，它们在流行病学和生物学上是不同的。OSCC和OAC均可识别肿瘤前病变; 这些通常适用于内镜消融治疗。大多数食管癌患者需要广泛的治疗，包括化疗，放化疗和/或手术切除。晚期或转移性食管癌患者接受细胞毒性化疗;HER2阳性的患者也可以从曲妥珠单抗治疗中获益。免疫肿瘤治疗在OSCC和OAC中也显示出良好的早期效果。在这篇入门文章中，我们回顾了生物学和食管癌治疗的最新知识，包括筛查、内镜消融治疗和新兴分子靶点，并回顾了化疗、放化疗、手术和维持患者生活质量方面的最佳实践。引言食管癌作为一种疾病实体，主要由两种流行病学和病理学上截然不同的疾病组成，它们具有相同的解剖位置;这些是食管鳞状细胞癌(OSCC)和腺癌(OAC)。SCC和OAC有不同的危险因素和发病率趋势;虽然OSCC的发病率在世界大多数地区都在下降，但在过去四十年中，OAC的发病率在发达国家却急剧上升[1-3]。在生物学上，OSCC与头颈部鳞状细胞癌有许多共同的特征，而OAC在基因构成上与染色体不稳定胃癌相似[4]。使用内镜和非侵入性筛查方法，OSCC和OAC均可检测到前体不典型增生病变，但目前不建议在高危区以外或对低危个体进行常规筛查[5]。对不典型增生病变进行局部消融治疗可获得良好的远期疗效，无需进行广泛的食管切除或强化肿瘤治疗，早期癌症也可通过内镜切除术成功治疗[6,7]。局部晚期癌症患者经常在手术后复发，建议将化疗或放化疗作为此类患者手术的辅助(或OSCC患者的替代治疗) [6,7]。在晚期或转移性食管癌中，联合化疗方案可延长生存期，但为了提高总体生存期，使其超过目前不到一年的中位数，迫切需要针对肿瘤分子组成量身定制的新疗法，以改善患者的预后。最后，由于治疗或姑息治疗的食管癌导致严重的症状负担和生活质量的变化，因此注意症状控制和其他患者报告的结果非常重要[8,9]。在这篇入门文章中，我们回顾了食管癌的流行病学、发病机制和治疗的最新发现，包括内镜、外科和医学肿瘤学方法，以及对患者生活质量的影响，以及筛查和化学预防方面的新数据。流行病学食管癌是一个全球性问题，也是每年癌症死亡的第六大常见原因。2013年，全世界估计有442,000例食管癌诊断，并且该疾病导致44万人死亡，这表明与食管癌诊断相关的高死亡率。因为OSCC和OAC与不同的组织学和生物学，疾病的解剖部位和病因学因素相关，所以它们的发病机理和分子生物学将在下面单独讨论。流行病学食鳞状细胞管癌---OSCC占全球食管癌病例的70%，在所谓的“食管癌带”中尤为常见，这条“食管癌带”从中国北部(每年发病率高达100/10万人口)一直延伸到中亚各共和国和伊朗北部(图1) [1]。在许多国家，由于生活条件的改善，近年来OSCC的发病率大幅下降，由于内镜筛查方案，OSCC的死亡率也有所下降。例如，1998 - 2003年美国OSCC发病率C每年下降3.6％，1989 - 2008年中国标准化发病率年均下降3.3％; 在中国的高发区，例如慈县，发病率下降也很明显[10-12].食管腺癌---与OSCC发病率下降相反，在西方工业化国家，OAC的发病率显著且持续上升(经年龄调整的发病率平均每年成比例增长，苏格兰为3.5% (95% CI 3.3-3.7)，夏威夷为8.1% (95% CI 6.4-10)，而OAC现在是观察到的主要亚型[2,3,13]。机制/病理生理学食管鳞状细胞癌风险因素---对食管粘膜的反复化学或物理损伤增加了OSCC的风险。在非流行地区,OSCC主要是与使用烟草和酒精有关,而这些因素在高风险地区往往不那么重要烟草的烟雾中都含有致癌物质如多环碳氢化合物、亚硝胺、乙醛,总的来说,主动吸烟与5到9倍的OSCC风险增加有关,虽然在高风险地区的相对风险较低(例如Linxian 1.3,中国)[ 14–16]。酒精对食管粘膜的有害影响是由乙醛介导的，继发于口腔微生物群和唾液产品的氧化，亚洲人群中酒精代谢的药物遗传学差异增加了该群体中的乙醛暴露[17,18]。吸烟和酒精协同作用可使OSCC的风险增加三倍[19]。水果和蔬菜的摄入量低也与OSCC风险增加有关，特定的区域边际微量营养素缺乏也是如此，特别是在流行地区[20–22]。OSCC的许多这些风险因素与较低的社会经济地位相关，因此，OSCC在经济贫困的群体和地区更为常见[23]。摄入高温饮料（例如茶）引起的反复热损伤可能导致OSCC发病率的区域变化，例如在伊朗北部[24]。最后，尽管人乳头瘤病毒（HPV）感染被认为与OSCC有关，但最近的食管癌基因组图谱（TCGA）证明OSCC具有与HPV阴性鳞状细胞癌一致的分子特征，提示HPV相关的OSCC 可能反映全球HPV感染流行的异质性而不是致病效应[4,25]。除了罕见的家族性病例外，遗传性遗传变异对OSCC癌症风险的作用是有限的。Tylosis是由RHBDF2（编码iRhom2）中的种系突变引起的常染色体显性遗传病，其与手掌/足底角化过度相关，并且70岁时OSCC的累积风险为90％[26]。中国的大规模GWAS研究已经确定了OSCC的敏感性位点（OR 1.3-1.4）：10q23（编码PLCE1;与生长，分化和凋亡有关）; 5q31.2（编码TMEM173;与1型干扰素对微生物感染的反应相关）; 在HLA II类区域（6p21.32），17p13.1（编码ATP1B2;在TP53附近）并且特异于高风险区域[27–29]。解毒过程中的遗传变异也可能改变环境对OSCC易感性的影响; 例如，乙醇脱氢酶IB（ADH1B）和醛脱氢酶2（和ALDH2）酶的功能变体与生活方式因子协同作用以增加日本人群中的OSCC风险[30]。发病机制和分子鉴定OSCC由基底细胞增生和不典型增生(低、高分级)发展为原位癌，可在内镜下通过Lugol的排尿片和活检发现(图2)。从不典型增生到侵袭性OSCC的分子进展尚未得到很好的研究，但TP53和细胞周期调节因子的失调是OSCC的突出特征，其也可在前体病变中检测到[31]。在不典型增生和癌周的食管炎中已经证实异常的P53蛋白积累，并且CDKN2A / RB1的表达增加与食管病变中从炎症到癌症的逐步进展相关[32,33]。将正常组织和异常增生组织区分开来以进行准确的风险分层是一项挑战，然而对在正常食管粘膜和OSCC中差异表达的基因的评估已经鉴定了两种候选生物标志物; TNFAIP3和CHN，其水平通过正常组织 - 不典型增生 - 癌序列增加，暗示这些可以帮助将来诊断不典型增生或侵袭性OSCC[34]。最近几项大规模测序和多平台研究评估了侵袭性OSCC的突变，转录组和表观遗传学特征。在TCGA数据集中，最常见的突变基因（点突变和小插入缺失）包括TP53（91％），MLL2（17％）和NFE2L2（14％），而在SOX2 / TP63（48％）和FGFR1（12％）中经常发现扩增。这些数据证实了先前几项研究的结果（表2）[4,35–37]。对OSCC有治疗意义的失调途径包括细胞周期调节器、酪氨酸激酶受体、染色质重塑和胚胎途径如Hippo（通过YAP1扩增或VGLL4 / ATG7缺失）。在TCGA中，CDKN2a在76％肿瘤中失活，并且CCND1的扩增在57％中存在，证实了研究结果[35,36]。EGFR信号通路在19％的肿瘤中通过突变或扩增被激活，而PIK3CA在24％中被激活。已经在其他实体瘤中使用酪氨酸激酶抑制剂成功靶向这些里的每一种途径。食管腺癌风险因素OAC具有腺体结构，主要来自食管下段的Barrett粘膜。胃食管反流，包括胃酸和胆汁，是OAC最重要的危险因素，在基于人群的病例对照研究和荟萃分析中，胃食管反流与Barrett食管（BE）和OAC的优势比（OR）分别为12.0（95%可信区间（CI）7.64 18.7）和4.64（95%可信区间（CI）3.28-6.57）[38,39]。回流后，肥胖，尤其是中枢性（内脏）肥胖，是BE / OAC的第二大风险因素，这两个因素显示出协同作用[38,40–42]。肥胖可以通过升高的腹内压力增加反流，肥胖相关的代谢综合征也是Barrett食管的危险因素，与反流症状无关[43]。虽然吸烟是OAC的中度强风险因素，但其与BE的关联不太清楚，酒精似乎不会显着增加风险[38,44,45]。BE / OAC的其他风险因素包括男性（男性：女性发病率7：1），高红肉摄入量（最高与最低三分位数的OR 1.91（1.07-3.38））和较低的水果/蔬菜摄入量（OR 0.86 95％CI 0.80-0.93）每份水果或蔬菜/天）[38,46–49]。相比之下，幽门螺杆菌感染与BE / OAC风险呈负相关，由于社会经济条件的改善，幽门螺杆菌的人群血清阳性率下降也可能导致OAC发病率上升[50,51]。宿主遗传学也为散发性BE和OAC发展带来高达三分之一的风险，并且大约7％的BE和OAC病例可能是家族性的[52–54]。基因组广泛关联研究(GWAS)已经确定了与食管胚胎发育(FOXF1, BARX1)、宿主免疫反应(MHC位点16.24)和细胞增殖和转化相关的风险位点[CRTC1 (19p13)][55]。BE / OAC（包括6167名BE患者和4112名OAC患者）的所有可用GWAS研究的大型荟萃分析结果强调了胚胎活性基因在OAC风险中的重要性，该研究确定了包括ABCC5在内的几个新的风险位点(1.17,95% CI 1.11-1.24;p=1.64×10 8(仅适用于OAC)，与FOXF1和BARX1共同与食管发育相关[56]。最后，由遗传决定的宿主对炎症反应基因(如微粒体谷胱甘肽- s -转移酶1 (MGST1)或FOXP1)的种系变异引起的炎症反应也可能决定个体的BE和OAC风险[57,58]。发病机制Barrett食管与恶性转化---通常情况下，食管粘膜暴露于酸和胆汁的回流中，并且由于活性氧和一氧化氮的产生而受到损伤，导致DNA损伤，并且A>C横截的特征性突变轮廓归因于回流诱导的损伤（图2）。这种碱基转换对于BE和OAC是常见的，这进一步支持了这些DNA损伤因子在疾病发病机制的早期因果作用的假设[59–61]。因此，尽管细胞或起源尚不清楚，但人们普遍认为BE是对鳞状粘膜复发性损伤的适应性反应[62,63]。在少数患者中（每年0.12-0.6％），这种化生粘膜可能会通过高低级别不典型增生进展为侵袭性OAC，目前正在努力了解潜在进展的触发因素和途径，以便更准确地识别高风险患者[64–66]。Barrett粘膜是一种癌前组织，食管鳞状上皮被柱状肠粘膜所取代，常伴有易于发生癌变的体细胞遗传改变。然而，只有一小部分突变基因，即TP53和SMAD4，似乎以阶段特异性方式发生，这可能有助于鉴定有进展为OAC风险的患者[67]。其他常见的遗传异常包括多个位点的杂合性丧失，特别是含有肿瘤抑制基因TP53和CDKN2A的17p和9p[68,69]。p53信号传导的失调在BE向侵袭性OAC的发展中起关键作用。在BE中获得17p杂合性的缺失与非整倍体的发育和恶性进展的可能性增加有关[68,70]。来自25名患者的BE和OAC样品的配对测序研究证明TP53突变细胞中的基因组倍增事件通常在OAC发展之前[71]。此外，经历基因组倍增事件的肿瘤具有不同的特征，包括局灶性基因组扩增的增加。因此，提出了BE产生OAC的两种机制，第一种是通过逐步获得CDKN2A和TP53等肿瘤抑制基因的丢失，还涉及SMAD4的突变和染色质修饰酶的破坏，但没有急性基因组加倍事件;第二种机制涉及p53调控缺失后与非整倍体相关的大规模染色体不稳定[66]。其他途径，如染色体危机导致的染色体碎裂和坏死，也可能导致入侵的突然加速。这些发现可能解释了尽管有相似的突变特征，但BE与侵袭性OAC相比缺乏拷贝数改变[72]。克隆多样性在BE中也与在OAC中一样普遍，并且更大的克隆多样性与从BE到侵袭性OAC的进展风险增加相关[68,72–74]。这些数据表明，为了提高风险分层的准确性，BE采样需要较大的采样范围;由于多次活检增加了患者的风险，非侵入性策略可能是首选的未来[75]。表观遗传修饰是OAC发展的另一个因素; 与正常食管粘膜相比，BE和OAC经常高度甲基化，尽管水平是不同的[76]。例如，CDKN2A（p16INK4a）的启动子的高甲基化是频繁的并且与BE中的肿瘤进展相关，并且与9p21缺失的丧失一起，这可能导致CDK2NA的失活，这是侵袭性OAC中的常见发现[77–79]。发病机制侵袭性食管腺癌的遗传学---与其他癌症相比，OAC具有高突变负荷[9.9 / Mb（范围7.1-25.2 / Mb;其他癌症平均为9.9 / Mb）[61]。然而，尽管点突变在肿瘤抑制因子如TP53，CDK2NA和ARID1A中特别丰富，但结构改变在OAC领域占主导地位[61,67,79–81]。拷贝数改变（扩增和缺失）是常见的：在参与细胞信号传导的酪氨酸激酶受体（ERBB2，EGFR，KRAS，FGFR2），细胞周期调节因子（CCND1，CDK6）和转录因子（MYC，GATA4，GATA6）中经常发现潜在治疗相关性的扩增[61,79,82,83]。然而，在OAC中，酪氨酸受体激酶的共扩增是常见的(如ERBB2和EGFR)，可能与靶向治疗的新发现和获得性耐药性有关，对药物开发构成挑战(见新兴疗法部分)[ 84–86]。与OAC相关的总染色体不稳定性与染色体不稳定(CIN)胃癌共同存在[79]。OAC的异质性和共扩增特性使靶向治疗成为一个挑战;然而，识别分子亚群的其他方法可能为治疗干预提供途径。作为国际癌症基因组联盟的一部分，对129个OAC进行了全基因组测序，发现有三个亚组表现为同源重组修复缺陷、与高突变负荷相关的T>G突变模式，或与老化印记保持一致的C> a /T突变模式[84]。对DNA损伤修复缺陷亚型的推定有效治疗可包括PARP / ATR抑制剂或基于铂的化学疗法，而具有高突变负荷的亚组可受益于免疫肿瘤学疗法。但是，需要对这些亚组进行进一步的功能和临床验证。诊断，筛查和预防食管癌的诊断（OAC和OSCC）由于食管的肌肉性和膨胀性，阻塞或狭窄病变的症状可能仅在肿瘤达到相对局部晚期或甚至转移阶段时才变得明显。预警症状包括吞咽困难或疼痛（吞咽困难或吞咽痛），无意识和进行性体重减轻和声音嘶哑或咳嗽（可能表示喉部神经受累或误吸）。偶尔患者可能会吐血或呕出黑色呕吐物。更常见的是，由于存在慢性，隐匿性出血或由于疾病负担导致的贫血，可能发生疲劳。临床检查应侧重于评估表现状态和临床上明显转移性疾病（如锁骨上淋巴结和肝肿大）的评估。但内镜检查（可使用窄带成像或Lugol's溶液治疗鳞状上皮不典型增生）是主要的评估方法，因为临床检查通常是不明显的，即使是局部晚期疾病[87]。内镜检查应记录的肿瘤特征包括确切的部位(相对于胃-食管交界处，向胃的延伸和离牙齿的距离)，病变的长度，周围受累和梗阻的存在[7]。任何邻近的癌前病变，即鳞状上皮不典型增生或BE都应记录和测量。由于粘膜可能因溃疡而易碎，建议至少进行6次活检以进行组织学确认[88]。应根据WHO标准对组织学进行分类，并记录组织学亚型和分级[7,89,90]。在组织学亚型有无法用显微镜确定的低分化肿瘤存在时，免疫组织化学染色可能有助于区分腺癌(高碘酸染色(PAS)或细胞角蛋白7/20)和鳞状细胞癌(细胞角蛋白5/6和p63)。鉴别罕见的组织学，如神经内分泌肿瘤、淋巴瘤、胃肠道间质瘤和黑色素瘤，这些都有各自的治疗模式，也是必不可少的[6,7]。食管癌的分期（OAC和OSCC）由于食管癌手术与相当高的发病率和术后生活质量的变化有关，因此，为将不治之症患者的无效手术风险降到最低，必须谨慎选择切除患者。食管癌的分期应根据目前的美国癌症联合委员会（AJCC）第8版进行[91]。可以临床/放射学（例如cT2），病理学（例如pT2）或新辅助治疗（例如ypT2）评估分期。所有患者应首先进行计算机断层扫描（CT）以排除远处转移性疾病[6,7]。如果在CT上未检测到转移性疾病，则可以考虑内镜超声（EUS），正电子发射断层扫描（PET）或PET-CT和/或腹腔镜检查（用于OAC）。EUS比CT更敏感，更具特异性，可用于鉴别食管癌的T分期（T分期的敏感性和特异性分别为81％-92％和94％-97％），也可用于对可疑淋巴结进行取样（ 图4）[92,93]。EUS对于早期(cT1)(图3B)或局部晚期(cT4b)癌症患者可能有帮助，因为它可以证实或反驳内镜切除或手术的可能性[94]。诊断性EMR也可能在早期阶段的肿瘤中起作用。所有手术候选者（没有转移性癌症并且适合手术）应该进行PET-CT检查，因为PET或PET-CT可以识别大约15％的患者的隐匿性转移[94,95]。对≥cT3或cN 的胃食管交界肿瘤浸润贲门的患者行分期腹腔镜检查，可确定类似比例的隐匿性腹膜疾病患者[95,96]。在隆突处或上方的肿瘤患者可以进行支气管镜检查以评估潜在的气管受累，而在烟草和酒精使用的情况下患有OSCC的患者应该仔细评估呼吸消化道的同步原发性肿瘤[6,7]。OAC中的代谢成像在用新辅助化疗治疗的OAC患者中，2-脱氧-2- [18 F]  - 氟-D-葡萄糖（18F-FDG PET）的放射性核苷酸摄取程度的变化是有用的。在铂氟嘧啶化疗两周后SUV（标准摄取值）未达到35%以上降低的患者，其总体生存率比代谢反应良好的患者差[97,98]。与历史对照相比，PET反应不良后停止化疗并不会导致较低的生存率;然而，相反地，在代谢不良反应者中增加放疗可能提高病理反应率和切除率，但不能提高生存率[99,100]。CALGB 80803研究最近报道了PET无诱导治疗应答者(15% pCR)在CRT期间改用替代化疗方案后，病理完全反应率(pCR)有所提高，但该pCR率在CRT诱导化疗后仍较低，生存结果尚不清楚[101]。这些研究结果表明，代谢成像可以确定OAC患者的生物学预后不良组; 并且需要进一步研究PET指导治疗。筛查食管癌（OAC和OSCC）在欧洲和北美，许多食管癌患者存在局部进展或转移性疾病，不适合治疗;在英国，70-80%的患者被诊断为淋巴结或远处转移，37-42%的患者在诊断时有远处转移[7,102]。然而，尽管鳞癌和腺性食管癌都已认识到非侵袭性前体病变可以通过内镜消融或切除治疗，但西方食管癌的低人群患病率是筛查实施的障碍[103]。目前美国和英国胃肠病学会指南建议对有> 5年反流史，男性，高加索人种以及BE或OAC家族史的患者进行筛查，这些患者都是OAC的既定危险因素[5,104]。目前尚无OSCC的筛查指南，但在我国高危地区，采用Lugol染色一次性内镜筛查(图3A)可降低OSCC的发生率和OSCC相关死亡率[105]。引入筛查的一个障碍是诊断方法——内镜检查是诊断食管癌的金标准，但它具有侵袭性和昂贵的费用，因此扩大受试人群的替代方法值得关注的。经鼻内镜的侵入性较低，与标准内镜检测BE的敏感性和特异性相当，但需要在设备和熟练操作人员上进行投资，需要在相关人群中开展进一步的大规模研究[106,107]。非内镜检查方法包括视频胶囊内镜和细胞学检索设备，如气球和海绵。然而，视频胶囊内镜对BE检测的敏感性和特异性相对较低(分别为73%和78%)，目前的指南不推荐使用视频胶囊内镜进行筛查[104,108]。Cytosponge是一种非内窥镜细胞收集装置，其包括压缩在明胶胶囊内的海绵，该海绵在吞咽时膨胀并且可以通过拉动细绳从食管中取出，从而能够对要检索的细胞进行细胞学分析[109]。Cytosponge细胞学标本上的三叶因子3 (TTF3)蛋白免疫组化诊断的敏感性(包括Cytosponge未到达胃的不充分标本)为79.9% (95% CI 76.4%-83.0%)，特异性为92.4% (95% CI 89.5%-94.7%);≥3cm BE段患者敏感性明显增高，二次吞咽接近90% [89.7% (95% CI 82.3%-94.8%)][110]。目前，这项研究正在一项大型初级保健试验中进行评估，该试验采用了随机分组设计(ISRCTN68382401)，共有9000名患者参与。然而，需要进一步的风险分级生物标志物，因为即使更多的BE患者被确定，其中只有一小部分最终会发展为OAC（OAC发病率为每年0.12-0.6％），对所有Be患者进行内镜检查是一个巨大的管理负担[111–114]。P53表达异常(包括过表达和丢失)可能比低级别不典型增生更准确地预测进展，低级别不典型增生容易在观察者之间和观察者内部发生变异[115,116]。p53可以在用于TFF3染色的相同Cytosponge样品上作为第二层测试进行评估，并且一组生物标记物可以使那些低进展风险的患者免于内镜检查[67,75]。癌症预防食管癌的主要预防措施包括：少吸烟、不过量饮酒（均用于预防OSCC）、保持健康体重（用于预防OAC）、增加新鲜水果和蔬菜的摄入量，同时减少红肉的摄入[17, 42, 43]。对于BE患者，二级预防包括质子泵抑制剂(PPIs)药理学治疗、非甾体抗炎药(非甾体抗炎药s)、肿瘤前体病变局部消融治疗和抗反流手术[117]。PPI经常用于慢性反流，一些队列研究和荟萃分析表明，PPI治疗的BE患者发生异常增生和OAC的发生率低于未接受PPI治疗的患者，尽管反流严重程度引起的偏差是这些研究的潜在混淆因素，但即使是无症状的be患者，讨论PPI治疗也是合理的[106,118–120]。包括阿司匹林在内的非甾体抗炎药的使用与降低多种癌症类型的癌症风险有关，包括食管癌[121–123]。然而，阿司匹林和非甾体抗炎药与非一般的毒性相关，并且需要更高等级的证据来在BE中制定基于非甾体抗炎药的化学预防策略; 正在进行的III期随机AspECT试验（NCT00357682）可能会提供有关此方法的信息。最后，对于使用消融疗法的许多患者，现在可以实现预防不典型增生BE向OAC的进展。发现有结节性病变的BE患者应进行内镜下黏膜切除术（EMR），以确定病变的程度和程度; 然后，不典型增生或癌的存在决定了进一步的治疗。对于扁平高度不典型增生（HGD）患者，消融在长期生存率方面提供了与手术相当的疗效，其相关发病率远低于食管切除术，而对于低度不典型增生患者，消融术可减少进展为HGD和侵袭性OAC[124–126]。患者通常需要结合EMR和消融治疗[127,128]。由于没有不典型增生的BE患者进展为OAC的风险较低且存在与治疗相关的副作用，因此不建议对该类患者进行消融治疗[104]。同样重要的是，在消融治疗后，由于复发的风险，内镜监测仍然是推荐的[104]。在未来，希望对分子状态的评估可以帮助鉴定患者进行治疗并减少对不典型增生的主观诊断的依赖。有OSCC前体病变的患者也可能受益于内镜下消融治疗，但是肿瘤进展和狭窄在鳞状细胞异常增生中比在Be消融中更常见;多达21%的患者可能出现狭窄[129–131]。在中国高发病率的OSCC人群中，化学预防策略替代饮食微量营养素的研究表明，增加-胡萝卜素、维生素E和硒的摄入量并不能降低OSCC的发病率或死亡率[132]。最后，由于阿司匹林和其他非甾体抗炎药除了降低OAC外还能降低OSCC的风险，因此这种方法可以在临床试验中进行前瞻性评估[133]。管理食管癌的治疗取决于患者的特点(包括体质)和肿瘤，主要是TNM分期;早期肿瘤可能适合内镜下切除，而局部晚期癌症则可采用化疗、放化疗、手术切除或联合治疗(图5)。对不适合手术治疗的食管癌患者进行全身化疗。内镜管理早期食管癌仅占所有肿瘤的一小部分，然而，随着内镜在各种适应症中的应用增加，以及对BE的筛查和监测，更多的患者发现了早期病变。内镜治疗的知识大多来源于BE和OAC，而对SCC的文献报道较为有限。与之前讨论的不典型增生BE相似，当食管癌局限于粘膜并且没有任何转移（T1a，N0，M0期）时，内镜下粘膜切除或解剖结合射频消融的局部内镜治疗已取代食管切除术作为一线治疗， 因为它们侵入性更小，更安全，提供更好的生活质量，并具有同样良好的长期预后[5,6,134]。有研究表明，内镜下黏膜下剥离可能比内镜下黏膜切除更值得推荐，因为早期肿瘤的完全切除率较高(92.7%对52.7%)，局部肿瘤复发率较低(0.3%对11.5%)。由于后一种方法的并发症(狭窄、穿孔和出血)发生率较高，因此建议在内镜下局部黏膜切除后射频消融，而OAC复发的风险同样低(1.4%)[135]。这些程序应由在装备精良的大容量中心工作的专业内镜医师进行[136]。对于更晚期的肿瘤，食管切除术（食管切除术）仍然是标准的治疗方法，因为粘膜下肿瘤（T1B）有17-26%的淋巴结转移风险，分化不良的肿瘤发生率最高，淋巴血管侵犯和粘膜下侵犯>500μm[137,138]。然而，对于T1B肿瘤患者，由于肿瘤的年龄和严重的合并症，不适合进行手术或放化疗，如果肿瘤与预后良好的特征，即粘膜下浸润，分化良好，无淋巴血管侵犯，可以进行内镜治疗[5]。外科治疗（OAC和OSCC）程序---食管癌的切除有多种方法可供选择，包括淋巴结切除的方法和范围的变化。对于位于胃食管交界处或靠近胃食管交界处的肿瘤，切除方式可以是食管切除联合胃近端切除，也可以是全胃切除联合食管远端切除。对10项队列研究和3356例患者的系统回顾发现，这些方法在5年生存率或发病率方面没有差异[139]。在最近对4996名美国患者的队列研究中也发现了类似的总体生存率[140]。通过对8项研究(包括3项随机对照试验)和1155例患者的荟萃分析，比较经口和经胸手术后的结果，无生存期差异[141]。这一发现和一个较小的，但最近的荟萃分析6个研究（647例）比较，其中轻微的生存获益在经胸手术组中是矛盾的[142]。在经胸入路后，肺部并发症的风险似乎更高，而长期健康相关的生活质量在这些方法之间可能没有太大差异[141,143]。在过去几年中，微创手术已成为食管切除术的可行且安全的手术[144]。这种手术可以包括腹腔镜与开腹手术或胸腔镜与开腹手术的混合手术、完全微创手术(图6)和机器人辅助手术。系统回顾17项研究(包括各种微创手术的组合)和1598例患者，发现微创手术后的长期生存率与开放手术无差异[145]。荷兰RCT将微创食管切除术(n=59)与开腹经胸食管切除术(n=56)进行比较，结果显示微创组术后肺部感染风险降低(RR 0.35, 0.16-0.78)，术后1年体力活动、全球健康和疼痛改善(PMID:26037024)[ 146,147]。检查术后短期生活质量的研究表明，微创手术后某些结果有所改善，但需要对患者报告的结果进行长期随访，以评估微创手术治疗食管癌的潜在总体效益。食管癌手术中淋巴结切除的最佳范围是一个有争议的问题。几项研究表明，更广泛的淋巴结切除术能改善整体预后[148]。然而，最近的一些研究表明，切除更多的淋巴结(无论有无转移)对生存率没有好处，尤其是在接受新辅助肿瘤治疗的患者中[149–151]。这些发现表明，在一个多模式治疗的时代，对于淋巴结切除的范围可能需要一个更有针对性的方法，前哨淋巴结活检可能是一个良好的未来选择[152]。因此，现有的系统荟萃分析和以观察性设计为主的单项研究表明，上述方法的变化对长期肿瘤治疗结果没有或只有有限的差异，而这些方法对术后并发症、发病率和与健康相关的生活质量的影响可能更大。到目前为止，只有很少的随机临床试验对上述手术方法进行比较，现有的观察性研究是异质性的，往往提供不一致的结果，这强调这些发现需要谨慎解释。外科医生的特点与手术方法之间缺乏明确的生存差异相反，与外科医生直接相关的一些因素似乎对食管癌的长期预后具有更强的影响。每位外科医生每年的食管切除术数量已被确定为短期和长期生存的重要且独立的预后因素，在调整这些手术的医院年度量后仍然存在[153–155]。熟练度增加曲线主要与微创手术相关，最近，在进行开放性食管切除术的外科医生中也发现了“学习曲线”，这些曲线似乎对于获得稳定的长期生存比稳定短期死亡率更长[156,157]。一些早期数据表明，即使在调整了外科医生的数量和其他预后因素后，外科医生的年龄仍可能是一个独立的预后因素，如果外科医生年龄在52-56岁，患者的5年预后将趋于平稳[158]。最后，手术后的工作日可能是食管癌的独立预后因素，这可能与外科医生的警觉性有关[159]。手术与患者特点食管癌手术后患者的一些特点可能会影响手术结果。年龄大是一个预后因素，但随着外科手术的专业化，其影响已经下降，而且只有在80岁以后才会更加明显，而且与合并症而不是年龄本身有关[160–162]。较高的Charlson合并症指数(根据22种合并症的存在程度和严重程度来评分)和既往的心脏疾病似乎会降低食管癌手术后的预后，而合并症也可能对食管癌术后长期健康相关的生活质量产生负面影响[8,162]。种族似乎会影响食管癌手术后的预后，高加索人的肿瘤分期特异性死亡率较低，更有可能接受手术，并且在大容量中心进行手术[163-166]。荟萃分析的结果一致表明，BMI越高，术后并发症越多，但总体生存率越高[167–169]。吸烟似乎会对整体生存产生负面影响，而且对于现在的吸烟者来说，这一影响比以前的吸烟者更大[170]。饮酒人群的肿瘤分期特异性生存率似乎比不饮酒人群要低[171]。最后，在社会经济因素中，受教育时间越长，总体生存率越高，这与其他预后因素无关，尤其是在肿瘤早期和鳞状细胞癌中[172]。为了充分了解和减少这些明显的差异，需要进行进一步的研究。化疗和放化疗单独手术后≥T2或N 癌症患者的生存率很低（OSCC和OAC IB期10年总生存率约为50％），因此这些患者需要除手术外的治疗（图5）[173]。目前的指南推荐对≥T2肿瘤患者进行辅助治疗，尽管低风险特征(<2cm且分化良好)的T2结节阴性病变可考虑单独行食管切除术(OAC和OSCC)或针对性放化疗(OSCC)[ 6,7]。然而，大多数食管癌的诊断处于局部晚期(>T2和/或N );对于这些患者，化疗或放化疗(CRT)的目的是减少原发肿瘤体积，增加根治性切除(R0)的可能性，治疗微转移性疾病，降低未来全身复发的风险。新辅助治疗还可减轻吞咽困难，改善大多数患者的营养状况，并可能避免需要放置饲管[174]。尽管以往OSCC或OAC患者都曾使用类似的治疗模式，但这两种组织学亚型之间存在明显的生物学差异[79]。这种异质性对放疗反应、转移扩散模式和试验结果的解释都有影响。特别是，OSCC对(化疗)放疗的高敏感性导致CRT术后患者中有很高比例出现完整和持久的病理缓解，这可能使完全缓解亚组无需手术，这是一个成熟的研究领域[6,7,175,176]。与OSCC患者相比，OAC患者即使在临床反应良好的情况下也建议进行手术切除，因为OAC对放射治疗的敏感性较低，这导致对CRT的完全组织病理学缓解率较低，并且原发肿瘤部位的微观检查阳性率较高[6,7]。在所有病例中，新辅助化疗或CRT与手术的多学科规划都是强制性的，除了术前评估时的合并症外，还应密切关注患者的表现和营养状况[6,7]。在开始治疗之前，来自不同学科的专家团队应该在分期和可能的治疗耐受性方面对患者进行审查，并在开始治疗之前达成共识。新辅助化疗和围手术期化疗---新辅助化疗是OSCC或OAC患者潜在治疗的一个基于循证证据的组成部分。在OE02试验中，802名患者(OSCC:OAC 31%:66%)在术前随机接受单独手术或两周期新辅助药物顺铂和注入氟尿嘧啶(CF)治疗(表3)[177]。接受新辅助CF治疗的患者6年绝对生存率为5.9%;OAC为5%，OSCC为8%，治疗效果无明显异质性[178]。然而，在实践中，CRT是OSCC患者的首选，因为在这一人群中CRT具有良好的反应。对于OAC患者，在OE05研究中，顺铂加表阿霉素加卡培他滨化疗(ECX)并将术前治疗延长至4个周期并没有改善总生存率，因此双药化疗是首选的新辅助治疗[179]。此外，多西他赛加奥沙利铂和5-氟尿嘧啶在最近一项针对局部胃癌（包括OAC）的随机试验中显示出比ECX更好的病理缓解率，本研究的生存结果以抽象形式呈现，并证明与ECX相比，FLOT方案具有更高的存活率（50个月vs 37个月0.77 [0.63  -  0.94]; p = 0.012）[180,181]。MAGIC和FNCLCC/FFCD试验将OAC或胃癌患者随机分为围手术期化疗组和单纯手术组，结果显示接受化疗的患者5年总生存率有几乎相同的改善(分别为23%比36%和HR 24%比38%)[182,183]。荟萃分析支持这些发现的一致性，因此OAC患者推荐新辅助治疗或围手术期以铂和氟脲嘧啶为基础的化疗(包括辅助成分，如果耐受)[ 6,7,184]。新辅助放化疗---放化疗对OSCC和OAC也是一种有效的术前治疗方法，但在针对这些患者的随机试验中，早期癌症患者没有受益于CRT[185]。应使用CT模拟和适形治疗计划来规划食管癌患者的放疗[7]。当使用标准的三维规划机制无法减少特定器官的剂量时，可使用强度调节放射治疗[7]。在CROSS试验中，275名食管癌患者（OSCC：OAC 23％：75％）与单独手术相比，每周用卡铂和紫杉醇随机分配至CRT。在CROSS试验中，275名食管癌患者(OSCC:OAC 23%:75%)被随机分配到CRT，与单纯手术相比,每周服用卡铂和紫杉醇[186]。新辅助CRT改善了所有患者的总体生存率(风险比(HR) 0.657;[95% CI 0.495 ~ 0.871]，尽管OSCC患者的这一获益幅度更大(OSCC和OAC的HR分别为0.453和0.732) 此外，新辅助CRT与局部和全身疾病复发的减少有关。这些结果导致CROSS方案被广泛采用作为食管癌，特别是OSCC的标准治疗选择，从而取代了较老的和毒性更大的治疗方案[187]。值得注意的是，CROSS包括≤T3的肿瘤状态，淋巴结阳性肿瘤和腺癌患者亚组分析的生存获益幅度似乎并不相同。然而， CRT治疗患者的远处转移发生率(HR 0.63, 95% CI 0.46-0.87)明显下降，减轻了对CROSS系统化疗剂量是否足够的担忧，尽管仅在手术切除后的前两年[188]。一项小型研究直接比较了接受新辅助CRT治疗的患者与接受化疗的患者的预后，结果显示患者的生存率相当;然而，这一问题目前正在几个大型随机III期试验中进行评估，鉴于近期FLOT围手术期化疗的生存期改善结果与放化疗CROSS试验的生存期改善结果相当，这一点将特别值得关注[189]。结合诱导化疗减少远处转移和CRT改善局部控制似乎是一个有吸引力的选择。然而，新辅助CRT前诱导化疗的作用目前还没有得到证实，较小的随机对照试验结果也不一致[190,191]。针对性放化疗---颈段OSCC肿瘤推荐使用针对性CRT，即不经食管切除的放化疗，也可作为中、下食管OSCC的标准治疗。在OSCC中，针对性CRT与同等的生存率相关，但与两个随机试验中术后CRT相比，局部复发率更高[175,176]。然而，没有研究直接比较在这种情况下，CRT术后复发的挽救性手术是否优于术后新辅助CRT;正在进行的临床试验正在调查这个问题。以前，一系列比较挽救性食管切除术和计划性食管切除术的资料表明，挽救性食管切除术的术后并发症发生率较高（如吻合口瘘发生率为18%对11%），然而在大容量中心，使用风险降低方法，如网膜转位和在挽救性食管切除术中，在受照食管外进行吻合可以降低计划手术的风险[192,193]。对于不适合或拒绝手术的OAC患者，针对性CRT也是一种选择，但它不是OAC的标准方法。在针对性CRT中，顺铂或奥沙利铂 - 氟脲嘧啶方案具有相同的功效[194]。尽管最近放射治疗技术的发展，针对性放疗的标准剂量为50.4Gy，而且还没有随机数据支持在这种情况下使用剂量递增放射治疗[195]。如果认为挽救性食管切除术是一种治疗策略，则应避免高于55Gy的剂量，因为这与术后死亡率和发病率的增加有关[196]。姑息性治疗由于许多食管癌是不可切除的，而且有一半以上的患者在接受治疗后会出现肿瘤复发，最终大多数患者将需要姑息治疗[177,179]。由于原发肿瘤引起的症状的减轻可以通过放射治疗或支架置放来实现，但是为了系统控制疾病，需要姑息性化疗。很少有研究仅仅评估化疗在食管癌中的作用，因此数据经常从包含食管癌、交界性癌和胃癌患者的试验中推断出来。此外，新出现的数据表明OSCC具有不同于OAC的生物学特性;这方面的进一步研究是必要的[4,197,198]。食管癌的姑息性化疗主要以铂和氟脲嘧啶为主，而伊立替康可能是不适合铂的患者的另一种选择[6,199–201]。基于REAL-2实验结果，奥沙利铂和顺铂的疗效是相同的，但毒副作用并不相同;在REAL-2中，奥沙利铂与神经病变和腹泻的发生率增加有关，而顺铂与血栓栓塞事件和中性粒细胞减少有关[202]。卡培他滨也取代了许多化疗方案中注入的5-氟尿嘧啶，因为它不需要中央静脉接入装置，但是注入5-氟尿嘧啶加奥沙利铂(FOLFOX)仍然是一种流行的方案。在亚洲，S1是联合顺铂治疗晚期胃食管癌的标准疗法；然而，影响非亚洲人群耐受性的药物基因限制S1在亚洲以外地区的应用[203,204]。因为用胃食管癌的细胞毒性化疗治疗的患者的临床试验的中位总生存期不到一年，所以在选择化疗方案时需要考虑毒性与功效比。与最佳支持治疗相比，化疗可提高总体生存率，在荟萃分析中，三联化疗优于双联[205]。然而，标准的三联疗法以增加毒性为代价提高生存率，建议谨慎选择患者或修改这些方案[206,207]。HER2的过表达或扩增在OAC中很常见(TCGA中有30%的扩增，TOGA筛查队列中有32.2%的胃食管交界处HER2阳性)[ 79,208]。具有里程碑意义的TOGA试验仅包括食管癌或胃癌患者，而HER2过表达的食管癌患者通常采用抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗联合顺铂加氟嘧啶化疗治疗。由于OAC最近被证明在分子水平上与不稳定的胃腺癌难以区分，这有很强的生物学基础。进行一线治疗的食管癌患者可能受益于紫杉烷类和伊立替康等化疗药物;然而，与最佳支持治疗相比，二线细胞毒性化疗的总体生存获益中值约为6周[209–211]。抗VEGFR2单克隆抗体雷莫芦单抗作为单一药物和与紫杉醇联合使用也可提高总体存活率。然而，它仅在胃和胃食管交界性腺癌中进行了评估[212,213]。新兴的治疗方法除曲妥珠单抗外，近十年来食管癌靶向治疗的进展令人失望。国际随机试验研究了EGFR、MET/hGF、mTOR、VEGF和FGFR通路的药物，但均未成功[214–221]。OSCC中只有一项研究(COG)登记了OSCC患者，这一事实突出了尚未满足的试验需求[216]。对于OAC来说，HER2表达为生物标志物选择和靶向治疗带来的挑战提供了例证，明确证据表明，患者体内HER2状态存在显著异质性，且异质性对抗HER2治疗的反应具有有害影响[222–224]。如前所述，EGFR、FGFR和MET扩增性胃食管肿瘤的基因复制负荷、肿瘤内异质性和酪氨酸激酶受体共扩增对靶向治疗反应的作用也已得到证实[85,225,226]。由于酪氨酸激酶受体的扩增是OAC（和CIN胃癌）中关键的靶向病变之一，确定真正致癌依赖的扩增酪氨酸激酶受体信号传导并且最有可能从靶向这些途径的药物中受益的患者是未来的重要挑战。研究食管癌靶向治疗的潜在途径包括细胞周期调节因子和DNA损伤反应途径(见OSCC和OAC遗传学部分)。高达90%的OSCC和86%的OAC存在细胞周期通路失调，这是通过不同但重叠的机制实现的(图7)[4]。口服CDK4/6抑制剂瑞博西尼和帕博西尼联合内分泌治疗可提高雌激素受体(ER)阳性乳腺癌的总体生存率; ER阳性乳腺癌的细胞周期进展依赖于细胞周期蛋白D1[227,228]。OAC的临床前数据显示，CDK6和CDK4扩增的OAC对帕博西尼抑制的CDK6/4信号依赖，支持针对OAC患者细胞周期调节因子的酪氨酸激酶的开发[229]。针对胃食管癌DNA损伤反应通路的PARP抑制剂等药物的开发也因无法充分识别具有充分效益的生物标志物从而选择人群而受阻[230]。然而，除了与受损DNA损伤反应相关的免疫组化生物标记物(如ATM缺陷)之外，利用下一代测序技术(如预测卵巢癌中PARP抑制反应的测序技术)进行更细致的标记可能在未来有用[84,231,232]。最后，食管癌与相对较高的突变负荷有关，而在其他肿瘤中，突变负荷与抗pd -1治疗的反应有关[80,84,233,234。使用抗pd1治疗食管癌的具体数据是初步的，但令人振奋; 对23例PD-L1阳性食管癌患者，在IB KEYNOTE 028期研究中，用帕博利珠单抗治疗，总体客观缓解率为30%（40% OAC：29% OSCC），而单纯oscc pd-l1未选择人群对尼伏单抗治疗的客观有效率（ORR）为17%（11/64）[235,236]。在CHECKMATE 032研究中，用尼伏单抗或尼伏单抗加抗-CTLA-4抗体伊匹单抗治疗PD-L1未选择的胃或胃 - 食管交界性腺癌患者; PD-L1阳性和阴性肿瘤的放射学反应分别为12%和27% (PD-L1 <1%和≥1%)，而采用联合免疫治疗的PD-L1阴性和阳性患者的放射学反应均有所增加[237]。作为一项第三阶段的随机试验，nivolumab在难治性胃癌患者的总体生存率方面比最好的支持性治疗更具优势，一个关键的发现是nivolumab治疗的患者的一年生存率从10%提高到26%，尽管放射反应率相对较低为11%，在进行中的试验结果出来之前，检查点抑制剂疗法可能会被纳入食管癌患者的治疗模式中[238–241]。生活质量食管癌患者的生活质量首先受到阻塞性肿瘤的不利影响，然后受到复杂治疗的影响，其中可能包括广泛的手术切除。确诊后但治疗前的生活质量测量通常用作“基准”。此类措施对于调整统计分析中各组之间的差异可能很有价值，但不能反映实际的基线水平，因为那时大多数患者已严重受到其疾病的影响。在食管癌确诊前，绝大多数患者都有吞咽困难、饮食困难、食欲不振等症状，导致相当程度的体重减轻和疲劳，影响患者的日常生活和生活质量[9] 。患有晚期肿瘤的患者可能会遭受其他问题，例如 因肿瘤过度生长或转移性疾病引起的吞咽痛，声音嘶哑和咳嗽[242]。医护人员与食管癌患者之间的良好沟通有助于患者适应疾病，提高生活质量。除了关于治疗方案及其对患者生活质量的影响的信息外，患者通常还需要关于这些治疗的潜在长期效益和后果的信息，包括工作能力、社会功能和身体症状等主题。已经制定了一套核心信息，其中包含在治疗之前应与食管癌患者进行沟通的方面（表4）。这套资料应包括入院和住院期间的经验（例如关于主要并发症的信息）和治疗和出院后的经验（例如预期的康复时常、对饮食的影响、长期生活质量和生存率）[243]。为了准备治疗，正在研究优化患者的术前准备方案[244,245]。由于营养不良的病人有更大的手术发病率和死亡率的风险，因此必须注意术前营养状况[246]。如果因吞咽困难需要进食干预，在可手术的癌症患者中，空肠吻合术优于支架植入术[247]。新辅助治疗降低了患者的身体素质和社会功能，增加了患者在治疗期间的疲劳、恶心呕吐、呼吸困难、食欲不振、腹泻和味觉问题，但通常在手术前就能恢复，术后恢复与单纯接受手术的患者相似[248]。很少有研究评估CRT对患者生活质量的影响。多中心RCT显示，在治疗期间，针对性CRT对患者的生活质量有不利影响，但症状通常在6个月内得到解决，除了持续疲劳和失眠[249]。针对性CRT的患者似乎比接受手术的患者恢复得更快[249]。食管切除术在短期和长期内都会对患者的生活质量产生不利影响。术后并发症是生活质量低下，恢复迟缓和不完全的最大危险因素[250–254]。大多数患者术后食欲不振，饮食困难，术后体重长期严重下降，需要营养师的支持(表4)[ 9,255]。大多数患者不具备治愈性治疗的资格，因此将接受姑息性治疗，其主要目的是延长生存期，同时保持生活质量。评估姑息治疗患者生活质量的文献有限，但这是未来研究的重要领域[256]。关于食管癌患者治疗后应如何随访的科学指南并没有提供太多信息，例如随访的频率或持续时间[257]。随访的一个重要目的是支持患者的恢复和生存[255]。治疗后的支持性治疗需求在患者之间可能存在很大差异，建议由多学科团队定制完善的支持性随访。首次接触护士可以成为患者随访计划的重要协调员（表4）[258,259]。随着食管癌(腺癌)发病率的增加和生存质量的提高，将有更多的患者有能力进行长期随访。为了减轻门诊病人的负担，我们评估了由护士主导的食管癌病人随访，在病人满意度和成本效益方面取得了令人振奋neg的结果[260–262]。前景随着研究食管癌的多平台分子特征的研究不断积累，这项研究的结果很可能会开始对食管癌的未来治疗产生影响，而OSCC和OAC的治疗模式可能会进一步分化[79]。使用非侵入性筛查，如Cytosponge或呼气中挥发性有机溶剂的评估，以及优化针对不典型增生和早期癌症的特异性生物标志物的诊断程序，可能有助于更大数量患者的早期诊断;鉴于OAC发病率的迅速上升，这一点尤为重要[263]。这种方法也应该会使早期癌症患者增加内镜治疗的使用，减少食管切除术。对于局部晚期癌症患者，除了手术外，还需要化疗或放化疗，正在进行的临床试验将提供一些重要的问题。这些包括新辅助化疗，放化疗或诱导化疗后再行CRT是否是可切除OAC的理想治疗方法，以及CRT后OSCC的最佳食管切除时间(如果有的话)。但是，考虑到免疫肿瘤疗法发展的迅速性，以及使用这些药物治疗OSCC和OAC所显示的令人振奋的初步结果，可以想象这些问题可能会被其他问题所取代，包括如何最好地选择患者进行免疫肿瘤疗法治疗以及如何将这些疗法整合到其他分子靶向和当前的治疗范例中。总之，这些在筛查、诊断和治疗方面的进展可能对降低全球发达国家OAC发病率以及和发病率上升相关的死亡率产生积极影响。参考文献：略

图1. 全球男性OAC和OSCC的年发病率。图A显示，OAC在美国、加拿大、澳大利亚和欧盟等西方工业化国家的发病率最高，在非洲和中国等欠发达地区的发病率较低。图B显示，在中国，也就是所谓的“食管癌带”，食管癌的发病率很高。

图2. 食管鳞状细胞癌和腺癌的发病机制。食管粘膜暴露于反复的损伤(烟草、酒精、热饮、含酸或胆汁的反流)中，导致食管鳞状上皮的改变。分子变化也积累最终导致恶性表型。在OSCC中，鳞状细胞增生先于低、高级别鳞状细胞不典型增生发展为侵袭性癌症。在OAC中，一个含有肠上皮化生的化生上皮细胞通过低、高级别不典型增生转化为侵袭性癌症。

图3. A.使用Lugol溶液突出显示的内镜图像显示了12点钟位置的鳞状粘膜病变的低度不典型增生。B.内镜图像显示患有贲门失弛缓患者的粘膜内鳞状病变。

图4. 八版TNM分类。T属于Tis:高度不典型增生良(HGD)。T1是侵袭固有层、粘膜肌层或粘膜下层的癌症，可分为T1a(侵袭固有层或粘膜肌层的癌症)和T1b(侵袭粘膜下层的癌症);T2是侵袭固有肌层的癌症;T3是侵袭外膜的肿瘤;T4是侵袭局部结构的肿瘤，可细分为T4a(侵袭邻近结构，如胸膜、心包、奇静脉、膈或腹膜)和T4b(侵袭主要邻近结构，如主动脉、椎体或气管)。N分为N0(无区域淋巴结转移)、N1(1 ~ 2个淋巴结的区域淋巴结转移)、N2(3 ~ 6个淋巴结的区域淋巴结转移)、N3(7个以上淋巴结的区域淋巴结转移)。M分为M0(无远处转移)和M1(远处转移)。转载自Thomas et al. Cancer of the Esophagus and Esophagogastric Junction: An Eighth Edition Staging Primer. Journal of Thoracic Oncology, vol 12, n 1: 36-42 (2016)。

图5. 局部食管癌治疗的建议流程图。

图6. 这些图片说明了食管癌的微创食管切除术。图A显示了手术腹部部分的端口位置。图B显示大网膜是如何被移动并被拉向腹壁的。图C显示了淋巴结切除术后连接并构成腹腔主干的动脉(胃被推到腹壁)。图D显示了手术中胸腔的位置，病人侧躺。图E显示了食管是如何运动的，并从邻近的组织中分离出来的(正确的位置是折叠的)。图F显示食管切除后的胸部，可见气道、心包、食管近端吻合术和胃管近端。

图7. 食管癌发展中的关注途径和可用药物。表1. 食管鳞状细胞癌与腺癌之间的主要区别鳞状细胞癌腺癌地理分布最常见于东亚、中东“食管癌带”最常见于西欧、北美、澳大利亚等发达地区主要危险因素吸烟、酗酒、热损伤、局部微量营养素缺乏中枢/内脏肥胖，胃酸或胆汁反流，Barrett食管分子特征见表2见表2肿瘤位置整个食管多见于食管远端常见合并症肝硬化，慢阻肺，同时和异时性消化道癌，动脉硬化肥胖，冠心病诊断和症状和腺癌一样和鳞状细胞癌一样根治性疗法针对性放化疗放化疗继之以手术新辅助或围手术期化疗，然后进行手术；放化疗后进行手术姑息性治疗化疗；放疗；支架置入术化疗（如果HER2阳性，则加曲妥珠单抗）；放疗；支架置入术表2. 根据食管癌基因组图谱和国际癌症基因组联盟，OSCC和OAC中的基因经常失调[79,84]。OSAAOAC酪氨酸激酶受体ERBB2MAPK信号通路3%15-32%EGFRMAPK信号通路19%8-15%VEGFA血管生成途径3%5-28%IGF1RMAPK/AKT信号通路2%1-10%KRASMAPK信号通路7%13-14%PIK3CAPI3K-AKT信号通路13%3-5%FGFR1MAPK/PI3K-AKT信号通路12%2-4%细胞周期调控TP53维持基因组完整性91%50-71%CDKN2A细胞周期调控的负调控因子76%55-76%CCND1调节细胞周期进展57%15-17%CDK6调节细胞周期进展16%13-14%CCNE1调节细胞周期进展4%10-14%RB调节细胞周期进展9%0%增殖和分化MYC增殖分化调节剂23%16-32%SMAD4TGFβ和BMP途径的调节剂8%24-59%GATA4转录因子1%15-19%GATA6转录因子3%18-21%TP63/SOX2转录因子48%7-12%染色质重塑KDM6A组蛋白脱甲基酶19%4%KMT2D组蛋白甲基转移酶14%1%红色阴影表示途径上调的程度，蓝色阴影表示途径抑制的程度表3. 具有里程碑意义的研究，包括对新辅助/围手术期或针对性治疗局部食管癌和OGJ癌症进行的荟萃分析（*每个试验中指定的胃和食道患者比例）TrialArmsNOAC/OSCCSite of primary (n) (%)Survival rate %HR (95% CI)P新辅助化疗OE02177手术;CF a x2 手术402400533/247Oesophagus n=720(90%)Cardia n=82 (10%)5y:17% vs. 23%0.84 (0.72-0.98)0.03OE05165CF x 2 手术;ECXb x 4 手术451446897/0Not available3y:39% vs 42%0.92 (0.79, 1.08)0.8582围手术期化疗MAGIC*182手术;ECFb (3 pre-op post-op.) 手术253250503/0Oesophagus,n=73(14%)OG Junction,n= 58 (12%)Gastric n=372 (74%)5y:23% vs. 36%0.75 (0.60-0.93)0.009FFCD*183手术；CF (3 pre-op and post op.) 手术111113224/0Oesophagus,n=25 (11%)OGJ n= 144 (64%)Gastric n= 55 (25%)5y:24% vs. 38%0.69 (0.50-0.95)0.02FLOT4-AIOECF/X – 手术– ECF/X;FLOT – 手术– FLOT350356100/0Oes/GEJ 56%Gastric 44%3y:48% vs. 57%0.77 [(0.63 - 0.94)0.012新辅助放化疗CALGB 9781264手术;CF RT(50.4Gy) 手术263042/14Not available5y:16% vs. 39%na (1.46-5.69)0.002CROSS186手术;Carbo-Pacc 41.1Gy 手术188 178275/84Oesophagus (73%)Upper/middle,n=57(15%)Lower n=211 (58%)OG Junction (24%)5y:34% vs. 47%0.657(0.495-0.871)0.003针对性放化疗Herskovic et al265RT (64Gy)CF RT (50Gy)606116/106Upper oes=24(19%)Mid oes n= 58 (51%)Lower oes n=39 (30%)2y:10%vs.38%na<0.001PRODIGE5/ACCORD17194CF-RT (50Gy).FOLFOXd RT(50Gy)133134129/37Upper oes n=87 (33%)Mid oes n= 113 (42%)Lower oesn=67 (25%)3y:27%vs.20%0·94(0·68 -1·29)0.7a CF：顺铂和5-氟尿嘧啶（确切方案可能因试验而异）；b ECF / X：表阿霉素，顺铂和5-氟尿嘧啶（F）或卡培他滨（X）；c Carbo-Pac：卡铂和紫杉醇；d FOLFOX：奥沙利铂，5-氟尿嘧啶，亚叶酸；OAC; 食管腺癌；OSCC，食管鳞状细胞癌表4. 支持食管癌患者生存设置核心信息以改善共享决策和知情同意整个治疗途径中的主要接触护士整个治疗途径中的营养师社会心理支持根据患者需求量身定制，但结构化的随访注：感谢来自浙江省台州医院胸外科的金子贤医生（师从朱成楚教授，审校 王春国）供稿！