肺癌再添喜讯！入脑效果惊人的靶向新药获批一线治疗，ALK风云再起！
2021年3月3日，FDA批准了辉瑞公司研发生产的三代ALK抑制剂LORBRENA®（lorlatinib，劳拉替尼）一线治疗ALK阳性转移性NSCLC患者。 该批准是基于III期的CROWN临床研究结果，显示与克唑替尼相比，劳拉替尼一线治疗ALK阳性的NSCLC患者疾病进展或死亡风险降低了72%（HR0.28，95%CI，0.19-0.41；p<0.0001）。
荣登《新英格兰》
劳拉替尼一线治疗，疗效优于克唑替尼，入脑效果惊人！
2020年ESMO盛会公布了CROWN是一项随机开放的双臂平行III期研究，该研究凭借优秀的结果先后荣登2020 ESMO盛会以及国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》。
III期CROWN研究头对头比较了Lorlatinib和克唑替尼用于未经治疗的ALK阳性NSCLC一线治疗的疗效和安全性。该研究在23个国家、104个医疗中心进行，纳入296位初治的IIIb/IV期ALK阳性NSCLC患者。符合入组标准的患者按照1:1的比例接受劳拉替尼(100 mg QD) 或克唑替尼(250 mg BID)治疗。
结果显示：根据BIRC评估，劳拉替尼可显著延长中位PFS，两组分别为未达到和9.3个月，降低了72%的疾病进展或死亡风险（HR=0.28，95% CI，0.191-0.413；P＜0.001），比阿来替尼创造的0.43的HR值还要高，历史巅峰。1年PFS率分别是78.1%：38.7%，双倍增长。有效率上，76%：58%。与目前的ALK靶向药数据相比，毫不逊色并有望超高。
亚组分析显示，不论脑转移、种族、ECOG PS评分、性别、年龄、吸烟状态，劳拉替尼的PFS获益均优于克唑替尼。
次要研究终点方面，两组ORR分别为76%和58%（OR，2.25；95%CI，1.35-3.89），值得一提的是，劳拉替尼组的颅内客观缓解率高达82%，远超过克唑替尼组的23%（OR，16.83；95%CI，1.95-163.23）。其中，劳拉替尼治疗组颅内完全缓解（CR）高达12%，体现出劳拉替尼的惊人入脑能力。
所以2021年NSCLC 最新版（V3版）NCCN指南将劳拉替尼推荐艾为ALK阳性非小细胞肺癌患者的一线药物。
ALK三代同堂
六大ALK抑制剂一线治疗，群雄逐鹿！
目前已经6款ALK抑制剂获批上市，分别为一代ALK-TKI：克唑替尼（一代ALK药物），塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼及贝达药业自主研发的恩沙替尼（二代ALK药物）、劳拉替尼（三代ALK药物），且这5种药物都已经获批ALK一线治疗。
总所周知，随着几个2代ALK-TKI一线数据的公布，ALK通路的快速发展已然进入了“2+X”的时代，克唑替尼的使用情况略微下调，调整为仅在“特殊情况下”一线使用。但今天随着劳拉替尼的一线获批，患者究竟该如何进行一线用药呢？
首先我们看下这6款ALK抑制剂的一线疗效，如下：
可以看出，六大ALK抑制剂一线治疗ORR数据基本在80%左右，基本差距不是特别大。但阿来替尼一线治疗ALK阳性NSCLC，无进展生存PFS高达34.1个月，布加替尼一线治疗ALK阳性，高达34.8个月截止目前为止，都为较高。克唑替尼的中位PFS仍然徘徊在10.9个月，摆脱不了脑转的魔咒。
六大ALK抑制剂一线治疗脑转移ALK阳性患者，疗效如下：
对于伴有脑转的ALK阳性的肺癌患者而言，劳拉替尼的颅内有效率ORR最高，达到82%，其次就是阿来替尼（81%）。克唑替尼在入脑效果方面最弱，基本有效率为29-50%之间。
无论是几代ALK靶向药物，最终都逃不了耐药。对于这几款都已经获批一线的靶向药物而言，耐药后的疗效也决定着一线的选择。
克唑替尼耐药后，五大ALK抑制剂序贯！
阿来替尼耐药后，三大ALK抑制剂序贯！
劳拉替尼耐药后，布加替尼序贯！
国内ALK阳性患者一线选择
但对于国内的ALK阳性的肺癌患者，一线获批的靶向药物集中在一代克唑替尼、二代塞瑞替尼和阿来替尼。所以对于国内ALK阳性的肺癌患者而言，一线治疗药物集中在克唑替尼、塞瑞替尼和阿来替尼。
从疗效上看，一代克唑替尼的中位PFS仅为10.9个月，二代塞瑞替尼和阿来替尼疗效远高于一代克唑替尼，阿来替尼中位OS能达到27.8个月，而塞瑞替尼随访3年的OS率高达 93.1%,即一线使用塞瑞替尼，93%的患者均能活过3年，且随访38个月，中位PFS依然没有达到。此外一线使用克唑10.9个月后耐药，耐药后序贯二代ALK-TKI，一般8个月的无进展生存期，可能并不及一线直接使用二代塞瑞替尼或阿来替尼可以获得30个月以上的PFS。对于患者而言，除了疗效，还会考虑价格。
对于患者而言，也有更多的选择性。这3款药物都已经进入医保。其中塞瑞替尼医保报销后的价格约为3672元，更亲民，阿来替尼为4896元，相对贵一些。克唑替尼价格介于二者之间，4118.4元。
参考文献
1.https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/us-fda-expands-approval-pfizers-lorbrenar-first-line
2.https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2027187?articleTools=true
3.Therapeutic Sequencing in ALK+ NSCLC
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