神经综述：前庭性偏头痛发病机制及诊疗的研究进展
前庭性偏头痛（vestibular migraine，VM）为眩晕和偏头痛共存的良性复发性眩晕，发病率较高，反复发作严重影响患者的生活质量，近年来受到研究眩晕的学者们极大关注。与偏头痛一样，VM的病理生理机制尚不明确，药物治疗方面缺少大样本多中心的随机对照试验验证药物有效性。文中对VM的发病机制、诊断、鉴别诊断以及治疗的研究现状进行综述。
01
VM的历史演变及流行病学特点
VM以往被称为偏头痛相关性头晕/眩晕、偏头痛相关性前庭病、良性复发性眩晕，等。公元131年，Aretaeus首次描述了偏头痛发作时前庭症状的发生。1873年，维多利亚时代的一位内科医生Liveining报道了偏头痛和眩晕之间的联系。1961年，Bickerstaff首次描述了伴有脑干症状的偏头痛，包括眩晕，并称之为基底动脉偏头痛，这个术语后来被重新命名为脑干先兆偏头痛。Dieterich等首次提出使用VM这一术语作为此类患者的诊断。2012年，国际Barany学会和国际头痛学会的偏头痛分类小组委员共同制定了VM诊断标准，并于第2年公开发布。2014年国际头痛学会的头痛分类第三版（International Classification Headache Disorders 3rd Edition[beta version]，ICHD-3beta）编入了VM的诊断标准。VM是位于第3的复发性眩晕相关疾病之一。研究表明在以社区为基础的人群中，40-54岁的女性VM年发病率为5%。在ICHD-3beta诊断标准公布前，VM在耳鼻喉科门诊疾患中占4.2%-29.3%，眩晕科门诊疾患中占6.0%-25.1%，头痛科门诊疾患中占9.0%-11.9%。2016年一项前瞻性多中心研究发现，临床以头晕为主诉的患者中，VM和可能的前庭性偏头痛（probable vestibular migraine，PVM）分别占偏头痛患者的10.3%和2.5%。
02
VM发病机制
VM的发病机制尚未完全阐明，多种因素可能参与其中。多项研究认为，偏头痛是始发因素，进而引起前庭功能障碍，目前主要的假说机制包括皮质扩散抑制、神经递质异常、三叉神经血管功能障碍、离子通道功能不全、中枢信号整合异常和遗传异常等学说，这些机制并非单独作用，而是相互关联、交叉，从不同方面参与了VM的发病过程。
2.1 皮质扩散抑制学说 皮质扩散抑制是多个神经元和胶质细胞的去极化，伴随神经电活动在一段时间内的抑制，目前认为该学说是偏头痛先兆和头痛发病的始动假设机制。
2.2 神经递质异常学说 皮质扩散抑制过程中，细胞外释放信号物质如K+、H+、NO和花生四烯酸，可激活三叉神经血管系统，继而引起释放降钙素基因相关肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）、P物质和其他神经肽，引起脑膜血管炎症继而血管扩张、血浆渗出及肥大细胞脱颗粒，最终导致发生偏头痛症状。单侧递质释放紊乱（类似单侧头痛）可引发单侧前庭失衡，导致前庭功能失衡，继而导致旋转性眩晕；双侧递质释放紊乱造成前庭兴奋性改变可引起静态失衡，导致位置性眩晕和步态紊乱。
2.3 三叉神经血管功能障碍学说 三叉神经血管功能障碍学说将神经、血管、神经递质相结合被认为能够解释VM的发生和发展。当三叉神经节及其纤维受刺激后，激活肥大细胞释放血管活性、炎性反应因子及神经致敏递质。这些活性物质作用于血管壁，可引起血管扩张，还可增加血管通透性，血浆蛋白渗出，产生无菌性炎症，并刺激痛觉纤维传入中枢，出现VM相关症状。
2.4 离子通道功能不全学说 研究表明配体门控离子通道的瞬时受体电位（transient receptor potential，TRP）通道是在细胞膜上表达的一组离子通道，TRP通道似乎是偏头痛病理生理学中转导和编码有害刺激的效应器，具有对疼痛刺激检索及传导的功能，伤害性TRPs由特定的物理化学刺激激活，触发神经元的异常兴奋性，从而可能导致VM发作。
2.5 中枢信号整合异常学说 大脑皮质区能够对多种感觉信号进行整合调制，前庭信号通路和疼痛信号、视觉、本体觉等信号通路整合时出现异常可能促发VM的形成。其中先兆性或无先兆性偏头痛的信号在到达皮质时能够被皮质感觉区整合而产生前庭症状。
2.6 遗传异常学说 Bahmad等研究了一个VM患者家系中的23例成员，在染色体5q35rs244895和D5S2073位点定位了一个包含疾病的基因，据此认为VM是一种常染色体显性遗传病。是首次报道的VM基因位点。但是否引起疾病还需要在其他家系进一步验证。Ophoff等在家族性偏瘫型偏头痛（familial hemiplegic migraine，FHM）家系中鉴定出编码P/Q型钙通道的CACNAlA基因突变；继而在FHM家系中发现了编码Na+/K+ATPaseα2亚基的ATP1A2基因突变，该基因的发现意味着偏头痛的遗传学研究取得了突破性进展。近年来陆续有学者提出KCNB2、CACNB2等基因可能与前庭耳蜗症状相关，推测VM可能是涉及多种离子通道基因缺陷的多基因异质性疾病。
03
诊断及鉴别诊断
与偏头痛一样，VM无明确的实验室、影像学及病理等客观诊断依据，主要依赖患者病史和临床表现而进行的经验性诊断。2018年ICHD-3中新纳入了明确的VM诊断标准（表1、2），但其他检查检验方式可以作为评估VM病情严重程度并进行鉴别诊断的参考依据。多种疾病易与VM混淆，需要与之鉴别，同时也应考虑到共病的可能（表3）。
最应警惕的是急性脑血管病，眩晕的血管源性原因包括：椎基底动脉缺血引起的短暂性脑缺血发作、脑干梗死、小脑梗死或出血。大多数血管源性病例有明显的体征和其他实验室和影像学检查异常，提示诊断可能为小脑卒中，肢体共济失调或同侧霍纳综合征和共济失调，或伴有分离性感觉障碍的延髓背外侧综合征，但在发病早期少数病例可无明显神经系统缺损症状表现。临床上以孤立性眩晕为主诉的首次发病患者，若同时伴有一项或多项脑血管病的危险因素时应该引起临床医生的注意，切勿误诊或者漏诊。进行敏感三步床边眼动检查法（HINTS）测试及完善头颅MRI检查，同时密切观察病情变化及早期干预治疗，避免发生不良事件。
最容易与VM混淆的疾病是梅尼埃病，相关研究表明VM和梅尼埃病症状有明显的重叠，如发作性眩晕、耳鸣、持续或波动的感音神经性听力丧失、耳胀，等。许多VM患者出现眩晕发作但不合并偏头痛症状，在此情况下，VM和梅尼埃病的鉴别诊断更困难。目前还没有明确的诊断技术能够鉴别这两种疾病。VM患者中，听力症状通常较轻且主观；梅尼埃病患者有明显的低频感音性听力损失，即感觉神经性耳聋，这是两种疾病的主要鉴别特征，冷热试验可发现梅尼埃病患者有一侧前庭功能减退。其中最容易伴发的疾病是良性阵发性位置性眩晕，简称耳石症，表现为短暂但反复发作的眩晕，与在床上翻身等体位变化有关。在良性阵发性位置性眩晕患者中，眼球震颤通常发生在发病前潜伏期，持续时间多为数秒（<1min）。症状往往在重复刺激动作后出现疲劳现象。Dix-Hallpike诱发试验可以确诊，一经确诊可经手法复位还纳耳石。
04
VM的治疗
VM治疗分为药物性治疗和非药物性治疗，药物性治疗包括急性发作期药物和预防性药物。目前应用于VM的药物治疗研究数据大多基于回顾性队列研究和小型随机对照试验，尚需要进行大样本的随机对照试验探究，也由于目前VM发病机制尚未完全阐明，因此国际上没有达成共识的药物治疗指南，非药物性治疗包括饮食生活方式干预、前庭康复训练和增强空间定向感知的活动（如乒乓球或舞蹈）。
4.1 VM急性期药物治疗 目前，应用于VM急性发作期的曲坦类药物有阿莫曲坦（almotriptan）、佐米曲坦（zolmitriptan）、舒马曲坦（sumatriptan）等。其他效果略差的急性期药物有阿片类、非甾体类抗炎药和麦角类等。曲坦类药物能够选择性激动5-羟色胺1B/1D受体，对血管有轻微的收缩作用；抑制硬脑膜的神经源性炎症反应和血浆外渗，能降低头痛头晕时血清中的降钙素基因相关肽（CGRP）含量，抑制三叉神经核兴奋性，从而发挥减少眩晕发作的作用。舒马曲坦（口服或肌肉注射）对头痛的疗效评分为4分，对眩晕的疗效评分为3分。不管前庭症状与疼痛的时间关系如何，疗效明确存在。其他止痛药物，包括麦角、非甾体抗炎药和阿片类药物对头痛和眩晕的疗效分别为2分和1分。预防性药物，包括β-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、三环类抗抑郁药、丙戊酸等，据报道对眩晕的中位疗效评分为1分。
4.2 VM预防性药物治疗 预防性用药主要有氟桂利嗪（flunarizine），普萘洛尔（propranolol），托吡酯（topiramate），文拉法辛（venlafaxine），丙戊酸（valproicacid），乙酰唑胺（acetazolamide），桂利嗪（cinnarizine），利扎曲普坦（rizatriptan）。
4.2.1 氟桂利嗪 作为有抗多巴胺特性的非选择性长效钙离子阻滞剂，容易透过血脑屏障进入中枢神经系统，抑制钙离子内流而扩张血管、减轻血管平滑肌痉挛，保护血管内皮细胞、减少细胞毒性，阻止大脑皮质受到刺激后产生的电活动向脑干传递，避免脑干前庭神经核活化从而起到减少眩晕发作的作用。在周围系统，盐酸利嗪能增加耳蜗血流量，改善前庭器官的血液循环，同时还可以抑制去甲肾上腺素等神经递质的释放，从而减少眩晕发作。
4.2.2 普萘洛尔 主要是通过降低血小板聚集和黏附、组织血管扩张、稳定细胞膜和增加脑组织供氧而减缓偏头痛症状。
4.2.3 托吡酯 托吡酯抑制电压门控Na+通道以及激活的Ca+通道，增加γ-氨基丁酸受体介导的Cl-内流，从而阻断三叉神经血管的信号传递，减少神经元异常放电，最终增加脑供血。是治疗伴有耳鸣等明显听觉症状的首选药物。
4.2.4 丙戊酸 参与血管神经系统调节、增加脑内γ-氨基丁酸含量，致突触活动减少从而产生镇痛作用。丙戊酸的抗癫痫作用可抑制细胞膜不稳定性而发挥作用，同时对脑膜神经源炎症渗出有显著对抗作用。
4.2.5 文拉法辛 是5-羟色胺和去甲肾上腺素摄取抑制剂，能选择性抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素再吸收，使其通过代谢从人体排出，降低5-羟色胺水平，从而发挥作用。
4.2.6 乙酰唑胺 为碳酸酐酶抑制剂，可能与神经离子通道有关。乙酰唑胺和拉莫三嗪适用于难治性前庭性偏头痛患者，乙酰唑胺能够降低眩晕和头痛发作的频率。
4.2.7 利扎曲普坦 研究表明利扎曲普坦通过调节5-HT自主神经通路改变晕车的阈值。对于无法避免的运动诱发的偏头痛患者，利扎曲普坦可能是一种有效的预防药物。
4.2.8 CGRP受体拮抗剂 目前CGRP受体拮抗剂已经被批准应用于临床治疗偏头痛疾病，且被证明在急性治疗和预防偏头痛方面具有安全性和有效性，由于前庭性偏头痛和偏头痛发病机制均尚不明确且具有高度重叠一致性，因此CGRP受体拮抗剂有望成为新型治疗前庭性偏头痛的有效药物。
4.3 非药物性治疗 非药物性治疗包括饮食生活方式干预、前庭功能康复训练和增强空间定向感知的康复训练。饮食生活方式干预主要包括尽量避免可能诱发的相关因素，包括注意休息，劳逸结合，适量运动，调节情绪，保持心情愉悦，避免食用刺激性食物（如奶酪，咖啡，柑橘，熏制类食物）；Vitkovic等研究证实前庭神经康复训练是眩晕患者一种有效治疗手段。但还需要进一步的研究阐明前庭功能康复训练的最佳强度、频率及具体疗效。
05
总结与展望
VM发病机制复杂，作为发展较快的研究领域，目前国际上尚无统一的治疗指南，仍需大量临床及基础实验进行验证。通过对VM发病机制的整合探讨，有助于进一步开展其相关临床及基础研究。对于VM的急性期治疗建议应用曲坦类药物，此类药物对头痛和前庭症状都有明显缓解的疗效。建议应用普萘洛尔、文拉法辛、托吡酯和阿米替林为预防性治疗，目前疗效数据支持使用桂利嗪和氟桂利嗪，但此类药物具有明确的不良反应，使用此类药物应注意个体化。同时，针对所有前庭功能减退的患者都应考虑给予前庭功能治疗。VM研究领域尚需进行大数据研究，同时结合基因分子生物学技术，以期找出致病基因并建立相应的动物模型验证，完善病理生理机制假说，进一步指导VM相关药物的研制。
中国临床神经科学 2020年2月第28卷第1期
作者：史珊珊 江雪梅 潘永惠（哈尔滨医科大学附属第一医院神经内科）