复发/难治性转移性肾细胞癌的研究进展

靶向疗法和免疫疗法提高了转移性肾细胞癌（mRCC）患者的生存率。国际mRCC数据库联盟（IMDC）的7498名患者参与了一项国际、多中心试验，分析一线疗法后几种靶向疗法和免疫检查点抑制剂（ICI）的使用情况，结果显示51.4%的患者接受二线疗法，24.2%的患者接受三线疗法，7.9%的患者接受四线疗法。在该试验发表时（2018年），唯一批准用于治疗mRCC的ICI是纳武单抗（nivolumab）。随着免疫疗法的获批，更多的患者可能会转向新的治疗方法，因此，需要更多疗效好的药物。本文将列举目前mRCC的推荐疗法，包括近期一些相关的大型临床试验，以及一些未来可能获批的疗法。

现行标准疗法

酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和抗血管内皮生长因子（VEGF）抗体广泛应用于mRCC的一线和二线治疗，在该病的指南中作为推荐疗法出现。风险模型可用于评估和选择治疗方案。

一线治疗后，美国国立综合癌症网络组织对mRCC后续治疗的建议包括较少的进展性疾病选择（二线、三线和四线治疗）。对于有透明细胞组织学的患者，有3种首选的后续治疗方案：卡博替尼（cabozantinib，1类推荐）；纳武单抗（1类推荐）；易普利姆玛（ipilimumab）+纳武单抗（2A类推荐）。其他推荐但不是首选的治疗方案包括：1类VEGF受体（VEGFR）阿西替尼（axitinib）或乐伐替尼（lenvatinib）加mTOR抑制剂（mTORI）依维莫司（everolimus）；2A类阿西替尼加派姆单抗（pembrolizumab）、依维莫司、和帕唑帕尼（pazopanib）或舒尼替尼（sunitinib）；以及3类阿西替尼+阿维鲁单抗（avelumab）。此外，在某些情况下有用的治疗方法包括：VEGFR贝伐单抗（bevacizumab）或索拉非尼（sorafenib）、针对特定患者的大剂量白细胞介素-2，和西罗莫司脂化物（temsirolimus）（均为2B类）。

三期METEOR试验可以证明卡博替尼的疗效，该试验评估了卡博替尼与依维莫司对晚期肾细胞癌患者总生存期（OS）的影响。试验结果表明，卡博替尼组达到客观缓解的中位时间为1.91个月（范围为1.6-11.0），而依维莫司组为2.14个月（范围为1.9-9.2）。早期肿瘤缩小（eTS）超过30%的发生率对比，卡波沙丁尼组（19.7%的患者，n=65），而依维莫司（4.9%，n=16）。对于eTS超过30%的患者，卡博替尼组的患者未达到（NR）中位OS（95%CI，23.7-NR），而依维莫司组的患者则为10.2个月（95%CI，3.9-不可评估[NE]）（分层HR，0.45；95%CI，0.21-0.95；P=.05）。

三期CheckMate 025试验表明，与依维莫司相比，纳武单抗治疗的晚期肾细胞癌患者具有更好的OS。在至少5年的随访中，纳武单抗的缓解率和生存率均优于依维莫司。接受纳武单抗治疗的患者中位OS为25.8个月（95%CI，22.2-29.8），而接受依维莫司的患者的中位OS为19.7个月（95%CI，17.6-22.1）（HR，0.73；95%CI，0.62-0.85）。

治疗测序

也对其他靶向疗法和免疫肿瘤学（IO）疗法进行了研究，包括在一线ICI后对二线VEGF疗法进行测序。一项回顾性试验研究了mRCC成人患者接受了不同类别的IO疗法后，接受不同的靶向疗法的疗效。干预措施是VEGFR TKI和mTORI。结果指标为治疗中断时间（TTD）、OS和ORR。IO治疗后，接受VEGFR TKI治疗组和接受mTORI治疗组的中位TTD分别为6.1个月（95% CI， 5.4-7.8）和2.8个月（95% CI，2.0-3.4）；1年OS分别为65%（95% CI， 58-72）和47%（95% CI， 30-63）；ORR分别为29.8% （n = 57）和 3.6% （n = 1）。

未来趋势和机遇

仍在继续研究mRCC的其他治疗方法，如下所述。

替沃扎尼（tivozanib）

Tivozanib是一种新型的VEGFR TKI，已经被欧洲药物管理局批准用于成人肾细胞癌的一线治疗。Tivozanib的半衰期为4至5天，旨在优化VEGFR阻断，同时尽量减少脱靶效应。3期TIVO-1试验（NCT01030783）评估了tivozanib与索拉非尼在mRCC一线治疗中的疗效。结果显示，tivozanib组与索拉非尼组的PFS分别为11.9个月和9.1个月（HR, 0.797; 95% CI, 0.639-0.993; P = .04）。索拉非尼组的OS更好，在接受tivozanib治疗的患者中，只有13%（34/260）接受了后续的靶向治疗，而索拉非尼组为63%（162/257）。另外，接受过索拉非尼治疗的患者对tivozanib仍有反应。

在TIVO-3试验的意向治疗（ITT）人群和其中1个试验亚组（使用过ICI和VEGFR-TKI）中，与索拉非尼相比，tivozanib显著降低了疾病进展的风险。

与先前报道一致，tivozanib的耐受性良好。Tivozanib组有19例（11%），索拉非尼组有17例（10%）发生了严重的治疗相关不良反应（TRAE）。

此外，tivozanib的实际结果也有报道。Tivozanib于2017年8月在欧洲获得批准。德国慕尼黑大学的回顾性分析显示，其中位PFS为14.9个月（95% CI, 5.1-24.8）。肿瘤缓解方面，部分缓解率39.1%，疾病稳定率52.2%，疾病进展率8.7%，中位治疗持续时间为12.5个月（范围2.3-30.6）。未出现新的安全信号。

乐伐替尼+派姆单抗

为探索mRCC可能的治疗方法，开展了一项在ICI治疗后联合使用乐伐替尼和派姆单抗的2期试验。这项试验是一项多中心、非盲试验，研究对象是在ICI治疗期间或之后出现疾病进展的透明细胞mRCC患者。

12周时（n=91）的ORR为51%（95%CI，39.9-61.2）。疾病控制率（完全缓解+部分缓解+稳定疾病；n=91）为91%（95%CI，83.4-96.1）。中位DOR（n=91）为9.9个月（95%CI，6.9-NE）。中位显效时间（TTR；n=91）为1.6个月（范围1.2-7.6）。中位PFS（n=103）为11.7个月（95%CI，9.5-NE）。最常见的TRAE是疲劳（49%），腹泻（44%）和蛋白尿（37%）。

HIF抑制：MK-6482

缺氧是实体瘤的一个重要特征。肿瘤对缺氧的适应与侵袭性表型和不良预后有关。缺氧适应是由HIF介导的。HIF调节靶基因的表达，这些基因促进血管生成、糖酵解、转移、肿瘤生长和抗药性。HIF-2α转录因子是透明细胞RCC的一个重要致癌因子。HIF-2α路径使透明细胞RCC以多种方式增殖。

首创新药MK-6482是HIF-2α的小分子抑制剂，可阻断HIF-2α与HIF-1β的异源二聚作用。在MK-6482的1/2期试验中，先前治疗过的晚期肾细胞癌患者（n=55）每天接受一次120mg MK-6482 治疗。试验主要终点是安全性，关键次要终点是ORR、DOR和PFS。最常见的3级AE是贫血（26%）和缺氧（15%）。无4级或5级药物相关AE。ORR为24%，中位DOR为NR，中位PFS为11.0个月。

此外，还对MK-6482进行了一项非盲2期试验，用于治疗具有致病种系VHL变异且未经全身抗肿瘤治疗的成人VHL相关透明细胞RCC（n=61）。ORR为27.9%（95%CI，17.1-40.8）。DOR为NR（范围2.1-9.0个月）。TTR为5.5个月（范围2.7-14.0）。中位PFS为NR；12个月PFS率为98.3%。最常见的3级AE为疲劳（4.9%）和贫血（3.3%）。

Sitravatinib

抑制受体酪氨酸激酶（RTK）对晚期透明细胞RCC具有直接的生物活性。这个过程通过减少免疫抑制调节性T细胞、髓源性抑制细胞和2型肿瘤相关巨噬细胞来增强免疫疗法。RTK抑制剂sitravatinib是一种多激酶抑制剂，靶向TAM受体（Tyro3、Axl、MerkTK）、分裂家族受体（VEGFR2和c-KIT）和c-Met。

一项1/2期临床试验研究了sitravatinib联合纳武单抗治疗晚期透明细胞RCC患者，这些患者接受2次VEGF靶向治疗后持续疾病进展。结果显示，中位PFS为10.5个月（95%CI，7.6-13.5）。最常见的TRAE包括疲劳、腹泻、浮现手足综合征、高血压和脂肪酶升高。报告1例5级重症肌无力，与纳武单抗有关。

结论

靶向疗法和免疫疗法的发展有可能提高mRCC的治疗水平，目前已经提高了mRCC患者的生存率。评估疗法安全性和有效性的临床试验正在进行，以进一步提高目前的护理标准。在3期试验中，tivozanib已显示出良好的疗效，对现有疗法无效的患者而言非常重要。临床试验中的其他药物和组合，相关数据即将出炉，也有可能进一步改变治疗版图。

参考文献：

https://www.onclive.com/view/updates-in-relapsed-refractory-metastatic-renal-cell-carcinoma