多发性骨髓瘤的新治疗方法

多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞病，其肿瘤细胞起源于骨髓中的浆细胞，而浆细胞是B淋巴细胞发育到最终功能阶段的细胞。因此多发性骨髓瘤可以归到B淋巴细胞淋巴瘤的范围。

治疗多发性骨髓瘤的临床医生可以期待一系列新的治疗方法：melflufen, CELMoDs，抗体-药物偶联物，双特异性抗体，嵌合抗原受体(CAR) T细胞疗法。

在未来，通过靶向治疗将最小残留疾病阴性率降至最低，并通过免疫疗法恢复宿主抗骨髓瘤的免疫力。这两点能同时做到的话，将实现长期无病生存和潜在治愈。

Melflufen: 一种新型烷基化剂

 

Melflufen是一种首创的靶向骨髓中大量存在的氨基肽酶的烷基化专有肽-药物偶联物。它是一种melphalan（马法兰）前药，被骨髓瘤细胞迅速吸收并水解后释放烷基化有效载体。

（马法兰）

2020年8月29日，美国食品和药物管理局(FDA)对melflufen与地塞米松联合治疗三重难治性多发性骨髓瘤（MM）患者给予优先审查。三重难治即患者疾病对至少一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂、一种抗CD38单抗治疗无效。关于HORIZON试验2期研究的结果：melflufen的总缓解率为29%，在三重难治性患者中，缓解率为24%。中位缓解期为7.5个月，中位无进展生存期为4.0个月，中位总生存期为11.3个月。对于患有髓外疾病的患者和具有高危细胞遗传学的患者，melflufen的疗效相当。

CELMoDs：强效免疫调节药物

Celmods能够快速和最大限度地降解目标蛋白，在骨髓瘤细胞中具有明显的免疫刺激作用，并能抑制肿瘤活性。事实上，CELMoDs是骨髓瘤中最有效的脑细胞结合剂，比pomalidomide（泊马度胺）有更高的亲和力。

（泊马度胺）

一项多中心国际1期研究对口服CELMoD CC-92480进行了评估。76例重度预处理患者接受不同剂量的CC-92480加地塞米松进行治疗。2期推荐剂量为 1 mg/天（治疗2周，停1周），缓解率为55%，疾病控制率为100%。

即使在三重难治性患者和对泊马度胺耐药的患者中，缓解的程度和缓解率都很高。

靶向BCMA免疫疗法：Belantamab Mafodotin 

骨髓瘤和浆细胞的B细胞成熟抗原（BCMA）有多种治疗靶点：与BCMA抗体相连的抗体药物偶联物,靶向BCMA的双特异性T细胞结合剂，与CAR-T细胞相连的BCMA抗体(表1)。

抗体-药物偶联物belantamab mafodotin，将BCMA抗体和auristatin（澳瑞他汀F）免疫毒素连接，在骨髓瘤中具有双重作用机制。免疫毒素被选择性地传送到BCMA阳性骨髓瘤细胞中，在那里被内化和裂解，导致骨髓瘤细胞直接凋亡。

DREAMM-2 试验包括196例对蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物无效的患者，以及暴露于抗CD38抗体的患者(抗CD38抗体耐药率>90%)；患者接受2.5mg/kg或3.4 mg/kg的belantamab mafodotin单药治疗。13个月时的最新分析中，belantamab mafodotin使用2.5 mg/kg和3.4 mg/kg的总缓解率分别为32%和35%，部分缓解也分别达到了58%和66%。

中位缓解期分别为11.0个月和6.2个月；中位无进展生存期分别为2.8和3.9个月；中位总生存期分别为14.9个月和14.0个月；两个剂量组的1年生存率为58%。对于三重难治性患者，大约三分之一的患者出现缓解，缓解的程度也很明显。为进一步研究，研究人员选择2.5 mg/kg的剂量进行研究。

2020年8月5日，FDA加速批准belantamab mafodotin-blmf用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者，他们至少接受过四种治疗，包括抗CD38单克隆抗体、蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂。

双特异性T细胞结合剂

靶向BCMA的双特异性T细胞结合剂，既与多发性骨髓瘤细胞上的BCMA结合，也与T细胞上的CD3结合。这是将T细胞带到BCMA阳性骨髓瘤细胞中，然后对它们进行裂解。

许多双特异性T细胞结合剂正在临床试验中，包括CC-93269，这是一种基于人类IgG1的T细胞结合剂，以2+1的形式与BCMA和CD3ε结合。在一项针对30例复发或难治性疾病患者的剂量递增试验中，10毫克CC-93269可诱导89%的患者出现缓解，其中44%的患者出现完全或严格意义上的完全缓解。92%出现缓解的患者使最小残留疾病阴性率降至最低。

（来那度胺）

双特异性T细胞结合剂AMG 701与免疫调节药物组合的研究结果表明，这种结合既增强了双特异性T细胞结合介导的细胞毒性，又增强了免疫调节作用。在小鼠模型中，AMG 701与 lenalidomide（来那度胺）或pomalidomide （泊马度胺）联合用药比单独使用任何一种药物所产生的效果更好，能够促进肿瘤消退，并能预防疾病复发。

与靶向治疗一样，需要在骨髓瘤中使用免疫治疗组合。当双特异性T细胞结合剂与免疫调节药物同时使用时，可以使用较低的剂量，这可能会产生更有利的治疗指数和更长的缓解时间。

CAR -T 细胞

 

在靶向BCMA的CAR -T细胞空间中，JNJ-4528、idecabtagene vicleucel和orvacabtagene autoleucel通过管道移动。

JNJ-4528是一种二价BCMA CAR - T细胞产品，意味着它在BCMA的两个不同位点具有抗体结合域，并且与共刺激分子4-1BB相连接。在2019年ASH年会和博览会上报道的29例高度难治性疾病患者的研究中，缓解率为100%。在17例可评估的患者中，第28天最小残留疾病阴性率100%。有27例患者，在6个月的随访中，疾病没有进展。

在ASCO20虚拟科学项目中，更新了这三种药物的最新数据：idecabtagene vicleucel (KarMMa试验)、orvacabtagene autoleucel (EVOLVE试验)和JNJ-4528 (CARTITUDE-1试验)。idecabtagene vicleucel的客观缓解率为73%，orvacabtagene autoleucel为92%，JNJ-4528.9-11为100%。

这三种CAR-T细胞药物的最小残留疾病阴性率很高。总体缓解和缓解程度都很高，但中位无进展生存期为1至1.5年。到目前为止，还没有获得非常持久的缓解。希望正在进行的研究中，可以看到更长期的益处。

细胞因子释放综合征是BCMA CAR - T细胞治疗的常见并发症，但大多数患者都是轻度的。目前研究人员正在学习如何通过阻断细胞因子释放综合征来及早发现疾病，并进行干预。

目前的CAR-T细胞药物是以DNA为基础的。研究小组正在研究BCMA mRNA电转法，CD8阳性CAR -T细胞，这些细胞对骨髓瘤细胞具有短暂的活性。这是希望能够重复使用mRNA CAR -T细胞，并达到更深的缓解程度和更长的缓解时间。

参考资料：

ASCO官网