卡博替尼治疗转移性乳腺癌：II期安慰剂对照研究结果

卡博替尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，具有抗MET、血管内皮生长因子受体-2（VEGFR2）、AXL、RET、KIT和FLT3等靶点的强效活性，这些激酶与肿瘤病理生理有关。在体内，卡博替尼抑制MET和VEGFR2信号传导，迅速诱导内皮细胞和肿瘤细胞凋亡，导致各种异种移植模型中的肿瘤消退。

MET及其配体肝细胞生长因子（HGF）涉及肿瘤生长，存活，血管生成，侵袭和传播的各个方面。乳腺癌细胞中MET和HGF的表达显著高于手术样本相邻的非肿瘤细胞。170名三阴性乳腺癌的患者中有89名（52％）显示出肿瘤MET高表达，并预测生存期较短。在来自淋巴结阳性乳腺癌患者的肿瘤组织中，MET过表达与不良的临床结果相关，而与人表皮生长因子受体-2（HER2）状态无关。循环HGF水平升高也很常见，是与原发性乳腺癌患者预后较差相关的独立预后指标。

VEGF受体和配体是肿瘤新血管生成和淋巴管生成的中枢介质。肿瘤微血管密度高可预测乳腺癌中无复发生存期和总生存期（OS）。此外，VEGF高表达与早期乳腺癌无复发生存期和总生存期缩短有关。

根据卡博替尼的临床前和临床活性，在以下9种肿瘤类型中进行了II期试验：转移性乳腺癌，去势抵抗性前列腺癌，肝细胞癌，非小细胞肺癌，卵巢癌，黑色素瘤，胰腺癌，小细胞肺癌，胃癌或胃食管结合部癌。研究人员公布了转移性乳腺癌患者队列的结果。

患者特征和治疗

来自美国、比利时和以色列的45名转移性乳腺癌患者入组。中位随访时间为14个月。上表总结了基线人口统计学和临床特征。雌激素受体(ER)阳性患者43名（96％），三阴性患者2名。分别有18名（40％），28名（62.2％），33名（73％）患者基线存在肺，肝，骨转移。患者接受过多种疗法：接受过激素治疗的为93％，接受过三线或三线以上化疗的为53％，接受过紫杉烷的为80％，接受过蒽环类药物的为71％，接受过贝伐单抗的为42％。

在多个肿瘤类型人群（包括转移性乳腺癌）中观察到临床显著疗效，疾病控制率（DCR）高，并且在第12周随机分配到安慰剂后许多患者的快速症状进展，研究监督委员会建议暂停入组和随机化转移性乳腺癌队列。在此决定之前，10名在第12周时病情稳定的患者随机分入卡博替尼或安慰剂组。12周后，11名患者继续使用开放标签的卡博替尼。24（53％）名患者在导入阶段（≤12周）停止研究治疗；其中5名因不良事件（AE）而停药。

导入阶段肿瘤反应

在为期12周的导入阶段，按照mRECIST评估的客观反应率ORR为13.6％（95％CI为6-25.7％）；6名患者确认部分缓解。疾病控制率DCR，定义为第12周时部分反应或疾病稳定的发生率，为46.7％（95％CI 31.7-61.6％）。25名患者疾病稳定，9名患者疾病进展。5名患者无法评估反应，因为无法获得基线或基线后评估结果。可评估患者中64％（25/39）的最佳总体反应为靶病变缩小。

无进展生存期PFS和总体生存期OS

在转移性乳腺癌队列暂停随机化之前，10名在第12周时疾病稳定的患者随机分组（5名卡博替尼组，5名安慰剂组）。由于样本量较小，未报告估计的随机化后PFS。研究开始后计算的所有患者估计中位总体PFS为4.3个月。中位OS为11.4个月。

安全性

上表总结了在研究导入阶段报告的不良事件（AE），无论与研究治疗关系如何。所有患者至少报告一例AE，并且大多数患者经历过不止一例事件。最常见的≥3级事件是手足综合征（PPE），疲劳，高血压，腹痛，虚弱，呼吸困难，天冬氨酸氨基转移酶增加。在12周的导入阶段，5名患者（11％）因AE而停止治疗，18名（40％）因患者错误或不依从以外的任何原因至少需要一次减少剂量。

参考文献：

https://dx.doi.org/10.1007%2Fs10549-016-4001-y

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