独家健解：一个检测，改变1.4亿生命的轨迹
健识局
医事药闻，一图解局。昨天 20:27
# 独家健解 #
每个优秀的医药企业背后，都有一位睿智敬业的领军者，是他们的笃定，共建了今天中国医药健康行业的繁荣。2021年6月开始，健识局推出长期固定专栏，和卓越企业领袖面对面交流，独家拆解医药行业创新的原动力。
理想永立潮头。
文丨大卫
编丨贾亭 邢芸
我想请你一起站在起跑线上。跑道很新，刚修好三五年，上面的人也不多，还透着新鲜模样。
第一程赛点在2018年3月诞生，1号选手撞线了。数月后，第2号选手也抵达赛点。领完这一程的号牌，比赛继续。
有新人进入比赛，闷头一直向前，冲过第一程时候，却不停下来领牌，而是继续加速。
局面慢慢在起变化。
跑道有多新呢？新到还没有彻底铺完。主办方一边继续向前铺路，一边考察着选手们的情况。最终，几经审慎，主办方确定了第二程的赛点：2020年11月。
这次，是新人首个撞线。他抵达，领到全新的号牌。跟其他选手不一样，新人得到的号牌上面写着的不是“辅助诊断”，而是明确的两个字：“筛查”。
来源：常卫清的产品技术审评报告
对这位新的领跑者而言，后面仍有追兵，但前方已是无人区。更关键的是：已经没有现成的、铺好的跑道了。路肯定在前面，具体往哪个方向，怎么跑，却需要跑者自己去踩、去探了。
观众席上坐着的，是中国的1.2亿肠癌高危人群。赛场上，和领跑者一样不敢懈怠的，除了其他跑者，更有始终密切关注、高度支持赛事的主办方。
第一证背后：不可回避的承重
“你知道我们承受了多大的压力么？”2021年3月的一天，国家药监局一位工作人员问朱叶青。
压力来自于铺天盖地的舆论。时间倒回到2020年11月，那天，会议中的诺辉健康创始人兼CEO朱叶青突然接到一个关键电话，那头是国家药监局：“过来拿证”。
嗯，就是这个证/常卫清的注册证信息
他要去领的，是中国的“癌症早筛第一证”，截至目前，仍是唯一一个。获得该证的产品叫“常卫清”，可以居家取样，用于肠癌筛查，也是诺辉健康这家初创企业的核心研发成果。
在此之前，2018年，中国已经有两款肠癌诊断产品获批上市，但都只能用于“辅助诊断”，即，是对已经接受过检查的疑似患者做进一步确认。
让药监局备受压力的“早筛”证，则完全不同，意味着给无症状的“健康”人群“排阴”，即比较准确的判断受检者在一定时间区间没有癌症风险。
近年来，癌症早筛一直是国家积极推动的方向。2019年2月19日，国家卫健委副主任李斌在国务院政策例行吹风会上，强调对以结直肠癌、宫颈癌为代表的“发病率高、筛查手段和技术方案成熟”的癌种，要求制定筛查和早诊早治指南。
在随后的全国政协会议上，“癌症攻坚行动”成为了国家药监局局长焦红的发言主题，“扩大常见癌种的筛查覆盖人群”是行动内容的重点之一。
癌种那么多，为什么尤其强调结直肠癌的早筛重要性？这是由肠癌的特性决定的——结直肠癌四期患者的5年生存期只有11%。与高死亡率形成鲜明对比的，是早期肠癌极高的生存率。这与肠癌的病程发展有关：可能以10年为单位，一开始可能只是炎症，然后是息肉，再过很多年，才变成癌症，最后才到中晚期。
在世界主要发达国家，结直肠肿瘤早筛已成为基本公共卫生服务，并取得了明显的成绩。以美国为例，从1976年到2014年之间，大规模筛查使美国的肠癌死亡率下降51%。
而在中国，早期结直肠癌的诊断率低于10％，明显落后于发达国家。因为早期几乎无症状，83%的患者感到不适就诊时，一经确诊就已是中晚期。
正因如此，对中国市场而言，结直肠癌早筛需求尤为强烈。中国肠癌诊断的赛场上，第一程赛点“辅助诊断”发生在2018年。2018年3月，晋百慧公司的产品“睿长太”获批上市，用于大肠癌的辅助诊断；同年11月，康立明的“长安心”也获批，用于结直肠癌的辅助诊断。
传说中的Cologuard
那个时候，世界上唯一上市的早筛产品在美国。2014年，基于粪便DNA的结直肠癌筛查产品“Cologuard”获得美国FDA批准上市。此后多年，癌症辅助诊断产品在全球遍地开花，但再无第二款早筛产品。
直到“中国早筛第一证”的批复。至此，中国肠癌诊断的赛场上，第二程赛点出现了。这是中国在癌症筛查领域的一次全新的突破和尝试。承担压力与挑战的除了企业，当然还有赛事“主办方”国家药监局。
今年3月5日。国家药监局医疗器械技术审评中心发表一篇文章《结直肠癌筛查产品国内外现状及临床评价要求》，里面这样解释“早筛第一证”的诞生，意味深长：
常卫清为什么可以用于筛查，答案在这里
“一方面是由于“筛查”产品广泛的受众将带来高额的市场价值，另一方面，更多的原因在于临床对于癌症“早筛早诊”的强烈需求”。
赌一把后的亏损，如何自处？
2020年5月，诺辉健康“常卫清”进入专家评审阶段。结果会怎样，朱叶青没有把握，但他很清楚，自己是冲着“早筛”认证去的。
为此，诺辉健康狠狠赌了一把。
为了一步到位，“常卫清”设计了高难度的前瞻性大规模多中心注册临床试验，即所有入组受检者做完常卫清后再单独接受肠镜检测。常卫清检测结果与在医院封存的肠镜结果在监管下平行比对，以此验证常卫清检测结果的准确性。
临床试验需要多长时间？数据结果能不能在竞争中胜出？药监局审评中心会不会接受？这些都很难预估，也给不了投资人一个明确的预期。
朱叶青能够确定的，是自己和团队的决心。2013年初，朱叶青在美国遇到了北大本科同班同学陈一友和吕宁。陈一友和吕宁分别是肿瘤药物研发专家和分子诊断专家，过往的职业生涯，让他们清醒地认识到，很多抗癌药的有效率不过20%左右，却需要患者花费几十、上百万元的代价，换取最后生命地短暂延续，这让二位科学家感到挫败。
能不能有一个产品，比抗癌药更好地挽救患者？三人一拍即合，回国创业。2015年，诺辉健康用“常卫清”的雏形版本，在杭州滨江一个社区做了百人的小规模测试，结果还不错。
5年后，朱叶青带着迭代后的“常卫清”，坐在了药监局的专家审评会现场。申请资料显示：该产品已经完成了前瞻性大规模多中心注册临床试验，有5881例结直肠癌高风险人群随机入组，纳入分析数据4758例，以结肠镜和/或病理检查结果为金标准，评价筛查的灵敏度、特异度和阴性/阳性预测值等。
在时而嘈杂又突然安静的讨论声中，朱叶青度过了最漫长的5个小时。会议之后，按照惯例，朱叶青并没有得到明确回复。但主审专家的一句话，让他的心踏实了很多：
“'常卫清’检测是阴性的话，在一段时间内可以不做肠镜了。”
朱叶青认为，这已经满足了早筛的概念——测出没有肠癌风险，就基本一年内没有肠癌，用户不用跑到医院去复查了。
半年后，朱叶青终于接到那通电话。2020年11月9日，“常卫清”拿到创新三类医疗器械注册证，证上明确写明了“筛查”的预期用途，至此，中国真正有了可用于肠癌早筛的产品。
次日晚间，诺辉健康就向港交所递交了上市申请。公开的招股书，袒露了“赌一把”的代价。
自2018年至2020年9月，诺辉健康的累计亏损达8.65亿元，经过调整后的净亏损也达到了3.35亿元。朱叶青告诉健识局，常卫清历经7年研发，投入已超过1亿美元。
亏损账面让外界的质疑纷至沓来。
但美国的精密科学公司给了诺辉健康很大的信心。精密科学公司成立于1995年，专研基于粪便DNA的结直肠癌筛查技术。2014年FDA批准的全球第一款早筛产品“Cologuard”，正是精密科学公司的杰作。
美国精密科学公司官网
FDA批准上市的当年，Cologuard就进了美国联邦医保，并相继纳入多个指南。精密科学公司营业收入随即从上市当年的197万美元，直接飙升至2015年的3943万美元。截至2021年5月，精密科学的总市值已经从当初的10亿美元，上升到209亿美元，翻了20倍以上。
至今，精密科学公司已经成立近30年。对刚刚起步不久的中国肠癌早筛企业，一切才刚刚开始。
根据消化内镜专家李兆申院士等人的研究，中国结直肠癌高风险人群有1.2到1.4亿。这是个广阔的市场，足够容下很多家商业公司。在朱叶青心中，这场长跑比赛的关键是：不能只图一时风光，临床试验要做得足够扎实。
“像做新药一样，扎扎实实做临床，筛查产品也同样可以成为爆款。”朱叶青向健识局透露，他打算先踏踏实实做好100万的用户，再逐渐通过他们去影响更多的人。
但还没等到100万用户，更多的质疑来了。
不完美的试剂，足够高的准确率
在一些人眼中，“常卫清”是不完美的。
这款产品的适用人群是40到74岁的结直肠癌高风险人群。因为本身就面向高风险人群，产品必须要能让人安心。因此，在技术选择上，“常卫清”做到了极高的排阴能力：结直肠癌筛查阴性预测值达到99.6%。换句话说，对于肠癌，“常卫清”说你没事，你基本上就没事。
朱叶青认为，这种“不完美”正是早筛的魅力所在。早筛的目标是尽量促使阳性受检者去医院做进一步检查，尽最大可能不漏过一例有风险的受检者，“宁可错判尽量不漏判”，这才是早筛的意义。
但这样的产品，市场接受起来需要时间。“常卫清”身上有两个“唯一”——唯一进行了大规模前瞻性多中心的注册临床试验，唯一获得了早筛注册证，这样的招牌太过亮眼，惹来了诸多非议。
常卫清上市发布会现场
一位业内人士告诉健识局：“这种宣传，容易让普通人觉得其它同行都不合规。”与此同时，高达99.6%的阴性预测值也备受质疑，有舆论认为，本来入组的就都是高风险人群，这个数据没有意义。
前述国家药监局审评中心的文章回应了各界的疑问。文章表示：“常卫清”之前批准的相关产品，均未按要求进行前瞻性的临床试验，因而不能用于疾病筛查。
朱叶青坦承，他并不觉得这样的宣传高调，反而是在用“常卫清”的获批经历，身体力行地向行业传达这样的信息：想要从辅助诊断升级到早筛早诊，前瞻性试验的路是行得通的。
健识局获悉，按照临床试验的相关规范，前瞻性研究需要在国家认可的三甲医院进行。但三甲医院能收集到的受检者是相对高风险人群，不适合做平均风险人群的入组。
想要数据更硬气，需要大范围普通人群。但实际入组时候，又不能实现。这是个悖论。
在药监部门的支持下，诺辉健康在不久前提交了针对普通人群的研究方案。常卫清作为中国第一款癌症早筛产品，是监管部门和企业大胆尝试、敢于担责的结果。双方都清楚：对更广泛的人群做精准的肠癌筛查，真正实现普筛，降低肠癌的发病率，减轻民众与国家的疾病负担，才是最终目的。
院外的星辰大海，从5%渗透率开始
在无人的前路，诺辉健康暂时只能靠自己。
盈利是一个很现实的问题。对一般人群而言，平均每两年做一次肠癌筛查就可以了。中国现有1.4亿结直肠癌高风险人群，对此，诺辉健康计划在2025年之前，实现5%左右的渗透率，即覆盖350万人。
这意味着，以“常卫清”当前的近2000元的终端价格、66.9%的毛利率（以2020年年报为准），以及平均2年一次的筛查频率，2025年，诺辉健康的毛利将达到40亿元左右。
然而，5%的渗透率需要相应的市场教育。让健康人花钱做早筛，不是那么容易的事。根据北京协和医院组织的“全国大样本中晚期结直肠癌患者诊疗现状调查报告”，有高达85%的人群不知道结直肠癌的早期筛查知识，直接导致了中国人早期结直肠癌的诊断率仅有10%。
很明显，要向改变现状，市场教育是重中之重。对领跑者而言，这与其说是工作，不如说是一种行业责任。2019年，诺辉健康销售费用为7560.9万元，同比增长191.26%；2020年上半年销售费用为2091.2万元，同比增长50.38%。
朱叶青认为，当完成5%渗透率的目标后，就有了向院外C端用户推广的基础。而院外的大众人群，才是诺辉健康理想中的星辰大海。
理想很丰满，现实中的反馈也在不断给这个理想打气：
一个来自朱叶青身边的熟人：一位体检机构的高管，经“常卫清”检测阳性，去院内进一步检查，切除了进展期腺瘤。术后，高管买了6盒“常卫清”送给亲友，又测出两人阳性。其中一人又买了几份“常卫清”。
最终，一个用户裂变了27个人。“高风险用户影响周围的人，像互联网一样裂变。我们通过这种不断的市场教育，临床上去影响、发掘种子用户，然后影响更多的人。”朱叶青向健识局解释，这正是所谓“改变生命的轨迹”，可能通过一个人、一件事情、一个测试，就能改变一群生命的走向，“这就是做早筛最大的意义”。
另一个反馈来自大众用户。在今年刚结束不久的618购物节当天，“常卫清”一举斩获了618京东消费医疗榜、基因检测榜双冠军。行业销售额与单品销售额均排名第一，整个618期间，“常卫清”在直营电商平台累计销售量突破5000份。
这是在大众消费领域的战绩，也是切实走向院外市场的一大步。
诺辉健康的研发管线
除了常卫清，诺辉健康也在布局其它管线，家庭自测幽门螺杆菌的“幽幽管”预计将于今年获批三类医疗证，宫颈癌的筛查产品也会开展前瞻性临床研究。与“常卫清”几千人的入组规模不同，宫颈癌筛查产品的规模预计达到3到5万人，如果一切顺利，有望在2025年拿下另一张早筛证。
长跑，仍在继续。