攻克靶向耐药，这几项研究有新突破！
随着ASCO大会的结束，2021年上半年的三大肿瘤盛会也落下帷幕。这半年WCLC、AACR、ASCO学会都为肺癌领域带来新的突破，尤其是靶向药耐药研究也迎来了新的药物和新的治疗方案，让我们看到了更多的希望。
此次，2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布了许多有关肺癌的最新研究，如何治疗耐药也是本次年会的话题之一。科普君将带大家一文盘点这些最新的耐药研究。
一、挑战奥希替尼耐药：JNJ-372 联合 拉泽替尼，ORR为36%（摘要＃9006）
奥希替尼耐药的一大常见机制，就是EGFR突变的同时伴有MET的扩增，而Amivantamab（JNJ-372）就是一种专门针对EGFR和MET靶点的双靶单抗，能靶向激活EGFR和MET突变，诱导免疫细胞攻击肿瘤。目前，JNJ-372是第一个获FDA批准用于治疗EGFR 20 ins突变阳性的NSCLC患者的靶向药。
而拉泽替尼（Lazertinib）则是一款新型口服的第三代EGFR靶向药，同时也是一种有效的脑渗透剂，能有效治疗T790M突变，以及脑转移，皮疹与腹泻的发生率较低。
2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会报道了JNJ-372+拉泽替尼治疗奥希替尼耐药患者的I期临床研究，其中奥希替尼耐药后未接受过化疗的患者客观缓解率（ORR）为36%。该研究证明，JNJ-372+拉泽替尼的双药联合方案，对于抗肿瘤治疗失败和奥希替尼耐药的EGFR非小细胞肺癌患者具有初步成效。
今年的ASCO大会对关于JNJ-372+拉泽替尼的双药联合方案的最新研究进行了报道。该研究在现有的正在进行的双药联合研究（NCT02609776）的基础上，新纳入EGFR 外显子 19 缺失或 L858R 突变 NSCLC 的患者，患者接受 JNJ-372（1050/1400mg）+ 拉泽替尼（240mg）的治疗。
研究展现了两个主要成果：
1、研究补充了JNJ-372+拉泽替尼治疗奥希替尼耐药的老年组的数据，中位数随访 8.2 个月，36%患者有确认应答，44%的患者仍在接受治疗，69%患者持续反应（2.6-9.6 个月），中位反应持续时间(NR)未达到。无进展生存期中位数(mPFS)为 4.9 个月。
2、研究通过提前收集患者们的生物标记物（主要是ctDNA和肿瘤活检），并进行检测和分析，确定了一组可能更适合JNJ-372+拉泽替尼联合方案的患者，有待进一步研究去核实。
目前，JNJ-372+拉泽替尼方案的客观缓解率(ORR)为36%，这是对于还未化疗的奥希替尼耐药患者进行统计的一项数据。这意味着什么呢？如果患者发生了奥希替尼耐药，那么后线直接使用联合治疗的效果，会比既往后线使用化疗的效果来得更好。
另外，奥希替尼的耐药机制也分许多种，联合治疗更适合哪些人呢？能不能更精准地让适合的人群直接从中受益？或许后续的研究能告诉我们答案。
二、再次证明疗效：HER3新药 后线治疗EGFR耐药，DCR为72%（摘要＃9007）
在晚期EGFR突变的非小细胞肺癌患者中，在靶向耐药和化疗失败后的选择方面十分有限，研究人员们需要找到“新的途径”将杀灭肿瘤的药物送达肿瘤周围。
HER3突变或许就是“新途径”之一。
HER3属于人类表皮生长因子受体(HER)，HER3突变几乎在所有肿瘤中都有表达。据估计，大约83%的非小细胞肺癌表达HER3蛋白，这可能与转移率增加、存活率降低和对标准治疗的抵抗力增加有关。[2，3，4]
而Patritumab Deruxtecan （也称HER3-DXd、U3-1402，以下统称HER3-DXd）正是一种靶向HER3的抗体药物偶联物。至于这个新药能否解决大多数的EGFR耐药问题，还需要用研究数据说话。
在去年的ESMO大会上，有公布一项关于 HER3-DXd 的I期研究（NCT03260491），研究评估了56例EGFR-TKI耐药的NSCLC患者。结果表明，HER3-DXd 的中位治疗时间为3.5个月，中位随访时间为5.4个月，数据显示总体有效率为25%，疾病控制率（DCR）达到70%。
随后，研究人员对接受推荐扩张剂量的患者（5.6mg/kg IV Q3W）继续进行延长随访，数据也在此次ASCO大会上进行公布。
截止2020 年 9 月 24 日数据显示，在57位接受 HER3-DXd 延长随访的患者中，中位随访10.2 个月，经独立评审委员会确认后，主要结果如下：
1.本次研究的主要终点——盲法独立中心审查(BICR)确认的客观缓解率（ORR）为39%，疾病控制率（DCR ）为 72%，中位缓解持续时间为 6.9 个月，中位 PFS 为 8.2个月；
2.在既往接受过含铂化疗的患者中，ORR 为 37%；
3.在既往接受过奥希替尼和含铂化疗的患者中，ORR 为 39%；
4.最常见的≥3 级不良事件(AE)为血小板减少（30%）、中性粒细胞减少（19%）和疲劳（14%）。
HER3 蛋白在83%的非小细胞肺癌患者中表达，意味着能在更多NSCLC患者中发现这个靶点，这也是 HER3-DXd 治疗EGFR耐药的一个人群优势。
而 HER3-DXd 也不负众望，单药治疗EGFR-TKI耐药，就达到了72%的DCR，也进一步证实了 HER3-DXd 在EGFR-TKI耐药后疾病控制方面的有效性和安全性。
三、一箭双雕：SHR-1701单药，同时靶向PD-L1和TGF-β，治疗晚期EGFR突变，DCR为50%（摘要＃9055）
尽管针对具有 EGFR 突变的晚期 NSCLC 的靶向药物已经发展至第三代，但获得性耐药仍不可避免。于是很多人问到，靶向治疗如果耐药，能不能用免疫治疗呢？其实，能不能用的关键是有没有效果，目前已发现一部分靶向耐药人群是能从免疫治疗中获益的。
但免疫检查点抑制剂作为单一疗法，疗效是很有限的，因为在免疫抑制中起关键作用的TGF-b途径，一旦发生阻滞，可能会增强肿瘤对PD-1 / PD-L1单抗的抵抗，再次导致肿瘤耐药。
为此，研究人员们研制了一种能够靶向PD-L1和TGF-β的双功能融合蛋白——SHR-1701。今年的ASCO大会上，也公布了一项关于评估SHR-1701治疗晚期 NSCLC患者疗效的研究，具体如下。
这是一项多中心、“3+3”的Ⅰ期研究，在剂量递增和剂量扩大期间，共招募了 30 例晚期EGFR非小细胞肺癌患者（其中包括，77.8％ 的患者有≥2 个转移部位；70.4％ 的患者先前接受过≥2L 的系统治疗；29.6％ 的患者为 EGFR19-Del 突变，14.8％为 19-Del 和 T790M，7.4％ 的 EGFR 20ins，29.6％ 的EGFR L858R，18.5％L858R 和 T790M）。
SHR-1701单药治疗的结果显示，客观缓解率（ORR）为16.7%，疾病控制率（DCR）为 50.0%。安全性方面，发生了2 例(7.4%) 3 级治疗相关不良事件，包括贫血、低钾血症和乏力(各 1 例[3.7%])。没有出现3级以上的不良反应事件。
SHR-1701单药在治疗晚期EGFR的非小细胞肺癌患者方面，无论是疾病控制，还是安全性，都十分令人惊喜。另外，也期待SHR-1701的后续研究能使经治的EGFR非小细胞肺癌人群得到更多获益。
四、2021年上半年，关于靶向耐药还有哪些值得关注的新方案呢？
01 不同赛道齐进发
两款四代EGFR抑制剂有望解决三代耐药问题
BLU-701是针对EGFR敏感突变（19del 或者L858R）或C797S双突变（19del/C797S 或 L858R/c797S）的一种高选择性、高效的第四代EGFR抑制剂，其血浆浓度与大脑的浓度相当，表明具有较强大脑渗透作用。[5]
而BLU-945是针对EGFR三突变（EGFR + / T790M / C797S），即EGFR敏感突变（19del或L858R突变）、T790M突变、C797S突变 以及 EGFR + / T790M突变的有效且高度选择性的第四代EGFR抑制剂，在皮下和颅内EGFR突变的肿瘤模型中具有体内活性。[6]
由此可以看出BLU-701和BLU-945的异同之处：
1、BLU-701和BLU-945均为第四代EGFR靶向药物，有望解决目前三代耐药的危机；
2、不同的地方在于，两种药物的作用机制是不一样的。BLU-701无法抑制T790M突变以及三突变；而BLU-945恰恰相反，对于T790M突变和三突变以外的耐药问题，抑制效果一般。
基于它们药理上的异同之处，试想，这两种药能不能通过强强联手来达到更好的治疗效果呢？这还需要期待更多的临床试验进行佐证。
02 第四代ALK抑制剂
两款新药入脑效果都不错，只待临床试验数据见分晓
NUV-655是一种新型的ALK/ROS1选择性抑制剂，对于ALK的突变或复合突变（例如G1202R突变或复合突变G1202R/L1196M、G1202R/G1269A或G1202R/L1198F）都较为敏感，具有较强的穿透血脑屏障能力。
NUV-655选择性抑制ALK同时保留原肌球蛋白相关激酶B受体（TRKB），基于ALK突变显示43-484倍选择窗。相比之下，劳拉替尼显示ALK G1202R vs TRKB的选择窗仅5倍[7]。NUV-655相较于劳拉替尼，对靶点的选择性更强，结合性更好，这或许能解决劳拉替尼的耐药问题。
2021年的AACR大会报道了TPX-0131这个四代ALK抑制剂，它具有紧凑的大环结构，且入脑效果较好。[8]
作为第二款具有竞争力的四代ALK抑制剂，TPX-0131对于有些突变（例如I1171N/S/T和G1269S）的敏感性不如已有的塞瑞替尼、阿来替尼和劳拉替尼，但TPX-0131对于其他的ALK突变（如G1202R、G1202R/L1198F和G1202R/L1196M）的敏感性超过其他的ALK抑制剂，能够抑制ALK野生型、ALK常见突变以及各类共发突变，半抑制浓度(IC50)值不高于6.6。[9]
（PS. 半抑制浓度指肿瘤细胞株被抑制一半时药物的浓度；IC50越小，药物效果就越好。）
在肺癌领域，EGFR和ALK突变一直以来都是发展较快、药物较多的突变。对于非小细胞肺癌(NSCLC)患者来说，即便有一至三代靶向药可以选择，也不可避免地会遇到靶向药耐药的问题。如何应对终将到来的耐药，也一直是肿瘤专家们不断探索的热点问题之一。科普君也希望今后能在肺癌领域听到更多关于肺癌药物的好消息，让我们共同期待~
上述研究中，有没有令你惊喜和期待的呢？
参考资料：
【1】1258O - Amivantamab (JNJ-61186372), an EGFR-MET bispecific antibody, in combination with lazertinib, a 3rd-generation tyrosine kinase inhibitor (TKI), in advanced EGFR NSCLC
【2】Zhang YL, et al. Oncotarget. Vol. 7 No 49. 78985-78993.
【3】Muller-Tidow C, et al. Cancer Res. 2005;65:1778-1772.
【4】Scharpenseel, et al. Scientific Reports. 2019;9:7406.
【5】AACR 2021 摘要#1262
【6】AACR 2021 摘要#1467
【7】AACR 2021 摘要#1468
【8】AACR 2021 摘要#1469
【9】肺癌康复圈 . 《又添新药！第四代ALK靶向药来袭，破解肺癌“钻石”突变耐药》
【10】2021ASCO