Mdr2基因敲除小鼠生理特点
当小鼠Mdr2基因被敲除后，其主要缺陷表现为肝细胞不能分泌PC到胆汁中[4-5]。胆盐是一种天然的离子型去垢剂，当磷脂缺乏时，胆盐和胆固醇无法与之形成混合胶束，造成胆盐游离，引起胆管细胞损伤并导致胆汁淤积。混合胶束对降低胆汁酸去污活性具有重要作用，能够预防高浓度胆汁酸对胆管细胞的毒性[6]。Van等[7]发现添加胆酸盐饲喂Mdr2-/-小鼠可增加胆盐池的疏水性，从而导致更严重的肝脏病理表现，而熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid, UDCA）喂养则能降低胆汁疏水性，改善组织学病理表现。可见，Mdr2-/-基因敲除后，小鼠因PC分泌不足所致的胆盐过剩，是造成该小鼠生理病理特点的关键因素。
Mdr2基因敲除后，小鼠胆汁中的谷胱甘肽和胆固醇分别降低至对照组的14%和7%[4]。小鼠血清胆红素较野生型小鼠升高了3到20倍，血清碱性磷酸酶、天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶也分别升高了3、4和5.8倍。而在血清乳酸脱氢酶、5′核苷酸酶、肌酸酐、Na+、K+、Ca2+、无机磷、Cl-、总蛋白、白蛋白、尿素等方面较野生型小鼠则无明显变化[4,8]。
Smit等[4]通过观察不同周龄Mdr2基因敲除小鼠的肝脏、脾脏、心脏和肌肉组织等多器官组织形态，发现仅有肝脏可观测到一致的组织学异常表现。观察出生一天的小鼠肝脏，可发现较大门静脉区有中性粒细胞浸润、成纤维细胞增殖和胆管反应；在2周龄小鼠的肝脏中，即显示出中等大小和较大的胆管周围成纤维细胞增生导致胆管周围纤维化，并偶尔出现洋葱皮样表现，胆管周围被中性粒细胞包绕，胆管上皮细胞呈不规则形态且偶见有丝分裂，胆管反应也出现在更大的门静脉束；在3~4周龄的小鼠肝脏中可见进行中的小叶间小胆管闭塞，一些胆管出现急性胆管炎的特征，中性粒细胞包绕胆管并向其浸润[9]。Fickert等[10]发现，2周龄的Mdr2-/-小鼠即出现了胆管因紧密连接形态严重改变而发生渗漏，导致胆汁酸漏入门静脉。即使在52周龄的基因敲除小鼠中仍可观察到宽而光滑弯曲的胆管，小鼠的胆管并未像正常野生型小鼠一样发育成熟，即胆管直径并未随着微绒毛数量的增加而减小[8]。小鼠在4周龄前，尽管胆管周围炎症和纤维化已经充分发展，此时胆管上皮细胞（bile duct epithelial cell，BEC）的损伤仍很少见，但在4周龄后，BEC的死亡情况逐渐加重[10]。总体来说，Mdr2基因敲除小鼠的肝脏病理的主要表现是以胆管增生和汇管区炎症为特征的炎症性非化脓性胆管炎[4,8,11]。随着周龄的增长，该病理过程将持续发展，当小鼠4至6个月大时，肝脏中出现癌前病变，至10月龄时将有60%的小鼠可能出现肝肿瘤，到16个月时，几乎100%的Mdr2-/-小鼠都将出现肝肿瘤[8,12-13]。需要注意的是，由于雌性小鼠比雄性小鼠胆汁中的胆汁盐成分更具疏水性，雌性小鼠的肝脏病理表现要比雄性更加严重[11]。
鉴于该基因敲除小鼠可自发形成胆汁淤积性肝炎，并且可进一步发展为肝纤维化、肝硬化、肝癌，故该小鼠常被应用为胆汁淤积等肝病的动物模型。