硬核!RECEL研究靶放联合III期肺癌创佳绩，2.7倍PFS完虐同步放化！EGFR强势进驻早中晚期全线肺癌！
// 前言：
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在肺癌的治疗中，EGFR是一抹强势的希望之光。晚期的肺癌患者如果检测出EGFR突变，就可以选择口服方便毒性较小的靶向治疗，并能获得极佳的治疗疗效，可以称为肺癌不幸人群中的”幸运儿“。而随着EGFR靶向治疗疗效的不断确认，近些年，EGFR靶向治疗不再仅造福于晚期肺癌患者，更多向早期可手术肺癌的新辅助和辅助治疗药物使用中做出了成绩。成为了早期EGFR突变患者的优选方案。而茫茫肺癌人群中，III期不可切除的肺癌患者似乎被遗留下，这部分患者由于未发生远处转移但局部又发展较晚，传统的治疗模式是放疗科和内科结合的同步放化疗，近几年新标是同步放化+免疫巩固。但对于EGFR突变的患者，有没有更好的方案，EGFR靶向在其中是否依然可以发挥主要治疗作用。一直未被回答和重视。
近日， Radiation Oncology杂志上发表了一项重要研究RECEL结果，正式回答了该问题，研究采用厄洛替尼+放疗对比依托泊苷/顺铂+放疗头对头比较治疗不可切除的III期EGFR+非小细胞肺癌患者。结果相当硬核！III期肺癌的靶向使用空白也正式填补，EGFR仅凭一个靶点之力，在肺癌早中晚期挣脱出了一条以EGFR靶向治疗为核心的特色人群治疗，凡肺癌请检EGFR，属于者靶向治疗请，大写的”牛“！
RECEL研究：
靶向+放疗对比传统同步放化，PFS 2.7倍！
RECEL研究（NCT01714908 ）是一项多中心、随机、开放标签的2期试验，评价了厄洛替尼 (E) +放疗 vs 依托泊苷/顺铂(EP) +放疗(RT) 治疗III期不可切除EGFR+NSCLC的疗效。
研究纳入2012年12月—2016年1月的41名患者，随机分配到E+RT 组( N = 20)和EP+RT组 ( N = 21)，一例IV 期患者纳入错误并随机分配EP+RT组。两组患者的基线特征平衡，70%左右为IIIB患者，30%为IIIA患者；90%+为肺腺癌患者；21L858R突变发生概率略高于19DEL。
初步分析的截止日期是2018年1月31日。E+RT的患者，厄洛替尼的中位治疗持续时间为14.9个月( 7.4–24.0)，放疗为30天( 30.0–32.0)。对于EP+RT患者，所有患者完成了第一个EP周期，73.7%完成了第二个周期，而中位 RT持续时间为30天(11.0–32.0)。
中位随访时间，E+RT组为21.3个月(8.1–36.2)，EP+RT组为10.6个月(0.9–17.3)。
结果显示：
（1）E+RT组中位PFS位24.5个月（ 95% CI, 13.7–29.4个月)，EP+RT组为9.0个月( 95% CI, 5.8–15.4个月) ，HR, 0.104; 95% CI, 0.028–0.389， P < 0.001，疾病进展风险降低90%。
亚组分析结果显示，无论是19号外显子缺失，还是L858R，无论临床分期是IIIA 还是 IIIB，E+RT组的治疗效果均优于EP+RT组。
（2）组间ORR无明显差异(E+RT组:70%；95%CI，45.7–88.1 vs. EP+RT组:61.9%；95%CI，38.4–81.9；P = 0.744)。两组DCR也无统计学差异 (75.0% vs 61.9%, P = 0.505)。
（3）OS数据不成熟，E+RT组中位OS为33.5个月(26.7–未达到)，EP+RT组没有达到 (17.3–未达到) ，两组之间OS没有统计学差异(HR, 1.278; 95% CI, 0.415–3.939; P = 0.668)。在E+RT组和EP+RT组，1年OS率、2年OS率分别为：93.75%vs 85.12% ,80.36%vs 76.61%。
（4）安全性
在安全性分析人群中，E+RT组和EP+RT组分别纳入18名和19名患者。3名患者安全数据缺失。任何等级不良事件(AE)发生率在E+RT组和EP+RT组分别为88.9% (16/18)和84.2% (16/19)。两组均无导致死亡的不良事件。E+RT组中7名(38.9%)患者出现导致剂量减少或中断的不良事件，2名(11.1%)患者出现导致治疗取消的不良事件。EP+RT组中两种不良反应出现的患者分别为5名(26.3%)和6名(31.6%)。两组间不良事件发生率相似，无显著统计学差异(表3)。
E+RT组中最常见的3-4级不良事件包括皮疹(16.7%)和放射性肺炎(16.7%)，EP+RT组中为骨髓衰竭(15.8%)和白细胞计数下降(15.8%)。EP+RT组中大部分血液毒性发生在RT期间。
对于传统放化处理的III期不可手术肺癌患者，EGFR突变亚型中，厄洛替尼联合放疗创造PFS2.7倍的强势成绩，为这类患者的治疗提出了更高的治疗方案。预示着EGFR靶向治疗依然能在局晚肺癌领域驻扎生根。当然，这样一个强势方案的诞生，也会引发后续各种搭配方案的比较，毕竟在RECEL研究中，PFS虽然强悍但是OS无统计差异，是否同步放化疗+免疫巩固的模式更能为患者带来生存有效延长，如果将EGFR靶向药从厄洛替尼换做奥希替尼是否更疗效提升，化疗在靶化新方案中有无一席之地，都值得我们未来更多探索！
晚期EGFR肺癌治疗读者朋友很熟悉，目前集中在一代二代序贯三代、直接三代及联合方案的三维竞争中。最后，一起了解一下目前EGFR靶向治疗在早期肺癌的战绩。
早期肺癌
1、EGFR靶向术前新辅助EMERGING研究：手术成功率提高15% 术后复发率降低61%
EMERGING（CTONG1103）研究由广东省人民医院吴一龙和钟文昭教授共同牵头的全国多中心随机对照研究，旨在对比厄洛替尼和传统含铂双药作为ⅢA N2期NSCLC新辅助治疗的疗效及安全性。研究自2011年12月起至2017年12月入组结束，历时6年时间，入组人数72人，随机分配至新辅助/辅助厄洛替尼（42天新辅助＋1年辅助），和新辅助/辅助传统化疗组（2周期新辅助+2周期辅助），诱导治疗后外科医生评估技术上可切除患者接受手术。主要终点是ORR。
结果显示：
（1）研究未达到主要终点，厄洛替尼对比GC化疗，并没有显著提高ORR，两组新辅助治疗的的ORR分别为54.15 vs 34.3%（P=0.092）。
（2）在新辅助治疗后，厄洛替尼组和GC化疗组分别有31例(84%)和24例(69%)患者接受手术。R0切除和淋巴结降期的患者比例，两组分别为73%和10.8% vs 63%和2.9%。后续对54例可评估标本进行主要病理缓解（MPR，即残留存活肿瘤细胞<10%），结果显示，中位残留存活细胞比例，新辅助厄洛替尼组和GC化疗组分别为45%和51%，两组分别有9.7%（3/31例）和0%（0/23例）患者取得MPR。术后接受辅助治疗的患者，两组分别为28例（75.7%）和22例（62.9%）；厄洛替尼（64.9%）和GC化疗（51.4%）是最常用的辅助方案。厄洛替尼的中位辅助治疗时间为12个月，GC化疗组中大多数患者（62.9%）接受了2个周期GC化疗。
（3）截至2018年11月9日，61例（84.9%）患者达到PFS终点，38例（52.8%）患者达到OS终点。PFS的中位随访时间为14.1个月，厄洛替尼对比GC化疗组，可以显著延长PFS，两组的mPFS分别为21.5 vs 11.4个月（HR 0.39；95%CI 0.23~0.67；P<0.001）。GC化疗组中，19例（54.8%）患者在疾病进展后接受了EGFR TKI治疗。
OS的中位随访时间为32.5个月，目前两组的OS无显著差异，中位OS分别为45.8 vs 39.2个月（HR 0.77；95%CI 0.41~1.45），P=0.417。
这是世界上目前唯一的一项新辅助靶向治疗比对化疗的头对头研究，手术前先用厄洛替尼，有效率高于化疗近20%（54%对34%），手术成功率84%对69%，病理学上几乎见不到癌细胞的比例，特罗凯组11%，而化疗是0！更为重要的是，厄洛替尼降低了61%的术后复发风险，将化疗手术后中位11个月的无复发提高了整整的10个月。
2、术后辅助：吉非打开靶向辅助大门 奥希替尼获FDA突破性疗法认证
在早期肺癌的靶向辅助方面已经取得了诸多成绩，并已在国内的肺癌CSCO指南中有所指引和阐述。
1）ADJUVANT研究
ADJUVANT研究（CTONG1104）于2017年开展临床试验，首次证明完全切除的EGFR突变阳性II-IIIA期（伴淋巴结转移N1/N2）肺癌患者术后EGFR-TKI吉非替尼辅助治疗2年的无瘤生存期DFS显著获益，开创了EGFR-TKI辅助治疗NSCLC的先河。 该结果首次在2017ASCO年会上进行报道，而最终的OS结果于今年得到公布。
研究纳入R0完全切除的Ⅱ~ⅢA期（N1-N2）EGFR突变阳性的NSCLC患者222例，1:1随机分为两组，接受吉非替尼或临床指南辅助治疗标准方案长春瑞滨联合顺铂治疗。主要研究终点为DFS。
结果显示：
（1）DFS上，在中位36.5个月随访期内，吉非替尼组与化疗组的mDFS分别为28.7个月[95%CI 24.9-32.5]和18.0个月[95%CI 13.6-22.3]，差异有统计学意义，疾病复发和死亡风险降低40%（HR=0.60，P=0.0054），吉非替尼可显著延长患者DFS达10.7个月。吉非替尼组3年DFS率优于化疗组（34.0% 对比 27.0%，HR 0.74, 95% CI 0.42-1.32; P=0.37）。
（2）在DFS显著获益下，今年OS结果在2020ASCO正式公布，结果显示，虽然OS明显优于对照组，分别为75.5 vs 62.8月，HR0.92，P=0.7674，但OS获益无统计学差异。令人意外。
2）ADAURA研究
ADAURA研究是III期双盲全球性临床试验，纳入了经完全手术切除的IB/II/IIIA期EGFR突变（19del/L858R）NSCLC患者，无论既往有无接受过术后辅助化疗均可入组。患者入组后随机接受奥希替尼（80mg/天）或安慰剂治疗，直到疾病复发或满3年（或其他停药标准）。主要研究终点为研究者评估II-IIIA期患者的DFS（无病生存期）。次要研究终点为总人群的DFS，2、3、4和5年的DFS、OS（总生存期）、安全性和生活质量。
最终，研究共纳入了339例（奥希替尼组）和343例（安慰剂组）的NSCLC患者，两组基线情况均衡。其中有64%为亚裔患者，34%-35%为IIIA期患者，分别有55%/56%患者既往接受过辅助化疗。
结果显示：
① 在临床常规辅助治疗的II-IIIA期患者中，与安慰剂相比，奥希替尼组显著延长了中位DFS（未达到 vs 20.4个月，P＜0.0001），降低了83%的疾病复发或死亡风险（HR 0.17），达到了主要研究终点。奥希替尼组的1年和2年DFS率都高于安慰机组（97% vs 61%，90% vs 44%），3年DFS率更是提高了超过50%（80% vs 28%），创下了EGFR突变辅助治疗的历史新高度！
在总人群中（IB-IIIA），奥希替尼组的中位DFS同样显著优于安慰剂组（未达到 vs 28.1个月，HR 0.21，P＜0.0001）。两组的1、2和3年DFS率分别为97% vs 69%、89% vs 53%和79% vs 41%，奥希替尼辅助治疗的获益明显。
② 相比安慰剂组，奥希替尼的OS获益显著（两组均未达到），降低了60%的死亡风险。
EGFR向早中晚期全线进发，期待更多强势靶点引领肺癌精分细治！
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