含鱼油脂肪乳剂在儿童肠外营养相关性肝病的临床应用进展

吴青青，汤庆娅，蔡威

上海交通大学医学院附属新华医院

上海市小儿消化与营养重点实验室

　　肠外营养相关性肝病（PNALD）是长期肠外营养（PN）支持导致的肝损害性疾病。尽早肠道喂养替代PN是有效的防治方法，但对无法脱离PN的肠衰竭病儿，脂肪乳剂剂量及类型的选择是防治的关键之一。近年来，许多研究发现，含鱼油脂肪乳剂（FOLE）具有改善甚至逆转PNALD的作用。现对FOLE在儿童PNALD临床研究进展作一综述。

　　肠道吸收障碍的病儿无法通过肠内营养（EN）吸收足够的营养物质、水、电解质和维生素等【1】，需要依赖肠外营养（PN）维持正常生理和生长的需要。但长期应用PN容易合并中心静脉导管感染、败血症、血栓、异常代谢、肠外营养相关性肝病（PNALD）等并发症【2】，其中，PNALD是长期应用PN病儿死亡的主要原因【3】。在排除囊性纤维化、病毒性肝炎等可引起肝功能异常的原发病后，长期PN后血清直接胆红素持续＞2mg/dl（34μmol/L）临床上即可诊断为PNALD【3】。文献报道，PNALD在长期应用PN的新生儿和婴幼儿中的发病率为40%～60%【4】，病死率高达38%～51%【5】。PNALD是多因素共同作用的结果，具体病因尚不明确。早产儿、低出生体重儿、宏量元素过量、微量元素失衡、肠内喂养缺乏、感染（包括败血症）、肝毒性药物、PN成分中脂肪乳剂等是PNALD发生的危险因素【6-7】。大量证据表明，PN中应用单一豆油脂肪乳剂是PNALD发生的主要危险因素之一。豆油脂肪乳（S0LE）富含ω-6多不饱和脂肪酸（ω-6 PUFA）和植物固醇（phytosterol），具有促炎、肝毒素累积和胆汁淤积等特点【6】，与PNALD的发生密切相关。

　　1　FLOE的发展

　　SOLE是欧洲国家第一个安全有效的静脉脂肪乳剂，可有效预防必需脂肪酸缺乏（EFAD）并增加非蛋白质能量供应。随着SOLE在临床上的应用，肝相关并发症受到越来越多的关注。有研究表明，大豆油富含的ω-6 PUFA和植物固醇与此密切相关。其一，植物固醇：①通过抑制法尼酯衍生物X受体（FXR），增加限速酶胆固醇-7α-羟化酶基因的表达，进而促进胆汁酸合成，导致病儿出现胆汁淤积、肝受损等症状；②FXR还可通过激活肠道成纤维细胞生长因子-19的转录，间接抑制胆固醇-7α羟化酶的活性发挥作用【8】。其二，ω-6 PUFA：①代谢产物花生四烯酸，可通过环氧化酶催化形成前列腺素和血栓素，也可通过脂肪氧合酶催化形成白细胞三烯，这些物质可促进炎性细胞因子的释放【9】。②花生四烯酸还可在红细胞色素P450氧化酶的催化下生成二十碳三烯酸，通过降低白细胞黏附到血管内皮和抑制核转录因子活性发挥抗炎的作用【10】。随着对SOLE导致PNALD和其他营养相关并发症的深入认识，其逐渐由含中链甘油三酯或鱼油的脂肪乳剂代替【11】，如第二代脂肪乳（含中/长链脂肪乳和含橄榄油的脂肪乳）、新型脂肪乳（含ω-3 PUFA的脂肪乳）【12】。

　　20世纪90年代，FOLE出现在人们的视野，因富含ω-3 PUFA和α-生育酚而受到广泛关注。有作者提出，鱼油中的ω-3 PUFA可用于新生儿【13】和早产儿【14】的PN中。血清学与肝的病理检测结果可以证明，鱼油对防止肝功能不全发挥着重要作用【15】。ω-3 PUFA代谢产生二十碳五烯酸（EPA）、前列腺素、血栓素和白细胞三烯等物质，与ω-6 PUFA代谢产物不同，这些物质极少刺激炎症通路，甚至还具有抗炎作用【16】。同时，EPA和DHA可与G蛋白偶联受体结合，抑制炎症通路，是鱼油发挥保肝作用的可能机制【17】。新型脂肪乳在第二代的基础上添加ω-3 PUFA，降低了ω-6/ω-3的比例，可有效发挥抗炎作用。当ω-3 PUFA剂量＞0.05g/kg/d时，对改善肝功能损害产生积极作用【18】，但需要更深入的研究支持这一结果。儿科在这方面的研究更缺乏，以下将目前国际上已面世的相关产品及配方成分作一介绍，见表1。

　　1.1　鱼油中/长链脂肪乳（力保加/力保鱼优）

　　鱼油中/长链脂肪乳由40%大豆油、50%中链甘油三酯、10%鱼油组成；可增加血浆磷脂和红细胞膜EPA和二十二碳六烯酸（DHA）的含量。

　　1.2　大豆油/中链甘油三酯/橄榄油/鱼油（SMOF）脂肪乳

　　SMOF脂肪乳由30%大豆油、30%中链甘油三酯的物理混合物、25%橄榄油和15%鱼油组成。这个新型的脂肪乳可提供更多的必需脂肪酸，且ω-6/ω-3的比率约为2.5∶1，有利于PNALD的恢复。

　　1.3　纯鱼油脂肪乳（尤文）

　　尤文含100%超精鱼油，可与其他脂肪乳剂混合加入PN中，一般推荐1ml/kg/d，最大剂量为2ml/kg/d【12】，有改善PNALD并降低病儿血甘油三酯和总胆固醇浓度【19】的作用。与植物脂肪乳剂不同，尤文不含植物固醇，且ω-6 PUFA浓度较低，因此不会造成肝损害。

　　2　FOLE在儿童PNALD的应用

　　目前，可以通过控制感染、早期应用EN、PN中添加富含ω-3 PUFA等方法改善PNALD病儿的肝损害，其中尽早恢复EN是最有效的预防和治疗措施。但对许多无法摆脱PN的肠衰竭病儿，限制脂肪乳剂的剂量和改变脂肪乳类型是防治PNALD的关键。研究已表明，FOLE对PNALD的预防和逆转起着重要作用【6】。

　　2006年，Gura等【20】报道2例肠衰竭病儿发生PNALD，将PN中的豆油脂肪乳剂改为FOLE后，病儿直接胆红素指标有不同程度下降，60d内恢复正常，肝酶谱指标也恢复正常。随着对FOLE研究的深入，FOLE越来越多的应用到临床中。Le等【19】对长期输注含植物脂肪乳剂PN的79例病儿研究，发现当病儿发生胆汁淤积时，将病儿（年龄中位数为91d，范围：56d～188d）PN中的植物油脂肪乳剂改为FOLE，1g/kg/d持续治疗18.3周后，血清总胆红素、直接胆红素和ω-6 PUFA（γ-亚麻酸、花生四烯酸）水平显著下降，DHA和EPA水平升高，且未发现病儿发生必需脂肪酸缺乏的不良反应。Diamond等【21】对12例短肠病儿研究发现，病儿发生PNALD后，将PN中大豆油脂肪乳改为英脱利匹特和尤文，24周后9例（75%）病儿的肝功能恢复正常，另接受肝-肠移植。研究中未发现病儿有延迟生长或EFAD的症状。Puder等【22】对91例短肠病儿随机对照试验发现，病儿应用大豆脂肪乳剂发生PNALD时，试验组改用FOLE后50%（19/38）的病儿PNALD得到逆转，1例行肝移植，3例死亡；对照组继续应用大豆脂肪乳剂后，5.6%（2/36）的病儿PNALD得到逆转，6例肝移植，12例死亡。Premkumar等【23】对2周至6个月的97例病儿研究发现，发生PNALD后将英脱利匹特改为尤文，中位数40d后，83例病儿（85.6%）直接胆红素水平恢复正常，14例（14.4%）死亡，13例持续性胆汁淤积。Rayyan等【24】对53例新生儿（胎龄＜34周）随机对照研究发现，与大豆脂肪乳剂不同，SMOF脂肪乳具有降低血清胆红素水平、抗炎和免疫调节作用。由此可见，FOLE可有效改善PNALD，并可降低PNALD病儿的病死率和器官移植率。

　　3　FLOE防治PNALD可能潜在不良反应

　　静脉补充脂肪乳剂可预防肠衰竭病儿EFAD【25】。由于应用FOLE时推荐的脂肪乳的含量较少，可能会并发EFAD。然而，早产儿尤其是肠衰竭早产儿EFAD的发生率较高，且为防治PNALD的发生限制脂肪乳剂量，导致早产儿DHA和花生四烯酸的含量更低。对FOLE剂量限制在1g/kg/d的新生儿来说，需要进一步研究其生长发育及认知情况变化【26】。Cober等【27】对静脉应用脂肪乳剂1g/kg/d和3g/kg/d，8周后，新生儿生长发育、EFAD等情况进行研究发现，两组年龄别头围、年龄别体重Z值均无统计学意义。但13例新生儿中有8例三烯/四烯比值升高，说明有EFAD趋势。因此，对长期应用PN且脂肪乳剂受限的病儿，要密切关注其大脑发育和生长情况。

　　4　结语

　　因各种原因导致EN不耐受的病儿需长期PN支持以提供能量和营养物质，应用单一豆油脂肪乳剂容易并发PNALD，调整脂肪乳剂的剂量和类型是防治PNALD的关键措施之一。已有较多研究表明，FOLE对防治肠衰竭PNALD病儿是有益的，目前的研究中尚未发现EFAD不良反应。然而，婴幼儿中静脉应用鱼油脂肪乳剂的代谢研究还相对缺乏【14,28】，需要大样本的深入研究，以期指导儿科临床能更安全、有效的长期应用FLOE。

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原文参见：肠外与肠内营养. 2016;23:185-188.

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