肿瘤免疫营养疗法指南

崔久嵬，卓文磊，黄　岚，黄　镜，赵　明，陈俊强

张新伟，李素云，蒋敬庭，宋　鑫，孙国瑞，贾云鹤

周福祥，刘秋燕，孙学军，应杰儿，叶韵斌，李莉娟

刘　芳，高全立，许　川，谭业辉，王玉梅，吴　瑜

杨朝阳，李贵新，刘国庆，王　琳，姚云峰，张安平

陈　峰，陈　萍，高维实，郭晓玲，韩振国，李　勇

刘春玲，刘会兰，卢英豪，张　迁，于起涛，区俊文

石汉平

中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会

　　随着营养疗法广泛应用于临床，多项国际营养指南述及免疫营养素在肿瘤治疗中的应用，但多数作为指南中零散的部分，目前尚无一部系统讲述免疫营养素如何应用于肿瘤防治的指南。由于人们对肿瘤免疫营养素的作用机制、疗效等认识不足，使其在临床实践中应用局限且方法各异，不利于肿瘤免疫营养疗法的规范合理应用。为了更好地指导临床实践，中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会根据循证医学证据及已有相关指南发布本肿瘤免疫营养疗法指南，以供临床应用参考。

　　1　背景

　　肿瘤免疫营养是指应用一些特定的、能改善肿瘤患者营养状况及调节机体免疫和炎性反应的营养物质，从而实现减少感染及非感染并发症、缩短住院时间、提高治疗效果的作用。

　　1992年Daly等【1】观察了上消化道肿瘤患者术后应用含精氨酸、ω-3不饱和脂肪酸及核苷酸的免疫营养配方对临床结局的影响，发现与应用标准肠内营养的患者相比，应用免疫营养疗法的患者，其术后感染及非感染并发症的发生率降低，淋巴细胞有丝分裂加快。在此之后关于肿瘤免疫营养疗法的研究不断涌现，免疫营养配方被应用于许多领域，涉及肿瘤患者的手术、放化疗及造血干细胞移植等多个领域。

　　肿瘤患者多存在免疫异常，代谢紊乱、营养不良、恶液质及体重下降是其常见伴随症状和体征【2】，手术、放疗、化疗等治疗方法会进一步损害肿瘤患者的免疫系统、加重营养不良，可能增加其复发及死亡的风险。因此，免疫失衡、炎性反应及代谢异常贯穿肿瘤发生、发展的整个病程，免疫营养疗法不再是一种单纯给予营养物质的技术，而是调节免疫、炎症反应和改善代谢的针对性治疗措施。

　　应用于临床的免疫营养素主要包括氨基酸、脂肪酸、核苷酸、维生素、微量元素、益生菌和益生元等。氨基酸中研究较多的有谷氨酰胺、精氨酸和支链氨基酸；脂肪酸中主要是ω-3不饱和脂肪酸；维生素类主要包括维生素C、维生素D和维生素E等；微量元素主要包括锌、硒等。

　　免疫营养素的作用机制尚未完全清楚。其作用由传统的单纯提供能量和营养底物、维持机体氮平衡和组织器官结构与功能，拓展到调控应激状态下的机体代谢过程、炎性介质的产生和释放以及激活免疫细胞、增强免疫应答、维持肠道屏障功能和抗氧化及直接抗肿瘤作用。另外，某些营养素如谷氨酰胺、支链氨基酸在体外实验、体内实验中表现出促进或抑制肿瘤生长的不同作用，其具体作用及机制还有待于进一步研究。单一的免疫营养素作用不确切，也很少在临床试验中应用，但复合免疫营养配方的研究较多，表现出了缩短住院时间、减少感染并发症的趋势。

　　2　证据

　　为了提高证据级别，我们通过系统地查阅文献，选择临床指南和荟萃分析、系统回顾、随机对照试验（RCT）作为推荐依据，采用建议、评估、制定和评价分级（GRADE）系统，见表1、表2，充分考虑证据的质量、干预措施的利弊、患者及社会的价值观和偏好、成本-效益比等，对推荐意见的级别及循证医学质量进行评估。

表1、GRADE系统的推荐强度等级

  • 强推荐：明显显示干预措施利大于弊或弊大于利

  • 弱推荐：利弊不确定或无论质量高低的证据均显示利弊相当

表2、GRADE系统证据质量及定义

  • 高质量：非常确信估计的效应值接近真实的效应值，进一步研究也不可能改变该估计效应值的可信度

  • 中等质量：对估计的效应值确信程度中等，估计值有可能接近真实值，但仍存在二者不相同的可能性

  • 低质量：对估计的效应值的确信程度有限，估计值与真实值可能大不相同，进一步研究极有可能改变该估计效应值的可信度

  • 极低质量：对估计的效应值几乎没有信心，估计值与真实值很可能完全不同，对效应值的任何估计都很不确定

　　2.1　免疫营养在手术治疗肿瘤患者中的应用

　　2.1.1　胃肠道肿瘤

　　胃肠道肿瘤患者易发生营养不良，手术无疑会加重患者营养不良，影响其结局，因此免疫营养疗法在胃肠道肿瘤择期手术的患者中研究最多，各种指南对于此类患者的推荐建议也最丰富。

　　2.1.1.1　随机对照试验和荟萃分析

　　通过系统的文献调研，目前至少有30项RCT研究此方面内容，为在胃肠道肿瘤患者围手术期推荐应用免疫营养提供了高水平的证据支持。

　　大部分RCT采用了肠内营养的方式，对于单一营养素的研究很少，主要是对包含精氨酸、谷氨酰胺、核糖核苷酸及ω-3不饱和脂肪酸复合配方的RCT研究【3】。2010年一项纳入了21项研究1，918位患者的系统评价【4】证明了免疫营养能显著减少择期手术患者发生感染和伤口并发症的机率，缩短住院时间，但免疫营养组与标准营养组术后死亡率都是1%，差异无统计学意义。另外两项荟萃分析和系统评价【3,5】得出了相同结果。

　　免疫营养的最佳应用时机是什么？两篇大型荟萃分析【6,7】就这一问题进行研究，并得出了一致结论。2011年一项纳入21个RCT、共2730位患者的荟萃分析【6】表明在围手术期应用免疫营养相比于术前或术后应用更能有效减少并发症的发生，并且缩短住院时间。2015年发表的一篇荟萃分析【7】对胃肠道肿瘤手术患者免疫营养的不同应用时机进行了比较，研究纳入了27项RCT，发现术前（RR：0.58；95%CI：0.43～0.78）、术后（RR：0.63；95%CI：0.52～0.76），及围手术期（RR：0.46；95%CI：0.34～0.62）应用免疫营养与标准营养疗法相比均能减少术后感染并发症。围手术期（RR：0.65；95%CI：0.44～0.95）应用免疫营养还能减少术后非感染并发症的发生概率，术后（MD：2.38；95%CI：1.31～3.4）和围手术期（MD：2.64；95%CI：1.99～3.28）免疫营养还能缩短术后住院时间。

　　上述证据表明在围手术期应用免疫营养的患者获益最大，故而推荐胃肠道肿瘤患者在围手术期应用免疫营养疗法，见图1。

图1、胃肠道肿瘤患者免疫营养疗法流程图

　　2.1.1.2　指南

　　欧洲肠外肠内营养学会（ESPEN）指南认为，胃肠道大手术患者术前和术后应用包括精氨酸补充饮食在内的免疫营养，能明显降低术后感染率和缩短住院时间。2012年ESPEN【8】针对胰十二指肠切除术的患者，推荐在围手术期5～7天口服免疫营养素，以减少术后感染并发症（证据级别：中；推荐级别：弱）。针对存在营养不良风险的结肠手术患者【9】，应考虑给予营养疗法。应尽可能缩短术前禁食，术后应尽早开始正常进食，并可口服补充营养制剂。含有免疫营养素（精氨酸、谷氨酰胺、ω-3不饱和脂肪酸和核苷酸）的口服营养补充可让患者临床获益：减少术后并发症并缩短住院时间。ESPEN指南认为，虽然目前的研究结论存在一定的异质性，但对营养不良的患者，免疫营养可能发挥更好的效果，所以指南仍推荐了免疫营养素的应用，但也指出其循证医学证据并不充分（证据级别：低；推荐级别：弱）。

　　法国麻醉学会（SFAR）和法国临床营养与代谢学会（SFNEP）指南【11】指出：①针对择期消化道肿瘤手术患者，无论其是否存在营养不良，均可推荐术前应用5～7天经临床研究证实有效的肠内免疫营养制剂。②针对择期消化道肿瘤手术，无营养不良的患者，术后均不推荐肠内给予免疫营养，但对存在营养不良的患者，则术后推荐肠内给予免疫营养。

　　2009年，鉴于临床研究证明含4种主要免疫营养素（谷氨酰胺、精氨酸、核酸和必需脂肪酸）的口服营养制剂应用于营养状况差的肿瘤手术患者（尤其是胃肠道手术和头颈部手术的患者），能改善免疫学指标和临床结局。故针对经受重要肿瘤手术的营养不良患者，美国肠外肠内营养学会（ASPEN）指南建议在常规的营养疗法之外，推荐应用含4种主要免疫营养素（谷氨酰胺、精氨酸、核酸和必需脂肪酸）的口服营养制剂【12】（A级证据）。

　　2014年，一个由挪威、荷兰、瑞典、英国等国专家组成的国际协作组发表了一个关于胃切除术后恢复的指南【13】。此指南认为，此前的临床研究中，免疫营养素应用于不同患者、不同时间、不同联合方式以及不均一的对照组等因素，导致结论存在较大的异质性。所以，尽管不能排除临床获益，但当前仍无足够证据支持在胃切除术后恢复期应用免疫营养素（证据等级：中；推荐级别：弱）。

　　2015年，中华医学会肠外肠内营养学分会（CSPEN）指南【14】指出：药理学剂量的鱼油脂肪乳剂，可用于结肠癌术后患者。它能改善临床结局，包括减少血清干扰素（IL）-6、肿瘤坏死因子（TNF）-α和可溶性CD8（sCD8）水平，减少术后感染和全身炎症反应综合征发生，并缩短住院时间（A级证据）。

　　综上所述，许多指南就胃肠道肿瘤患者营养疗法的应用持续时间及应用人群提出应用建议，其中一致的A级推荐包括：无论营养状况如何，接受胃肠道肿瘤手术的患者术前应用肠内免疫营养5～7天；术前营养不良的患者，术后若无并发症应继续应用免疫营养5～7天，或持续应用至经口进食恢复并能提供60%的机体能量所需时。

　　2.1.2　其他肿瘤

　　除胃肠道肿瘤之外，免疫营养在头颈部肿瘤、膀胱癌、妇科肿瘤围手术期中均有应用，其中在头颈部肿瘤中应用的研究较多，目前至少有14项RCT和2项系统回顾。2006年ESPEN指南【15】将颈部肿瘤手术患者围手术期应用肠内免疫营养疗法作为A级推荐。2014年发表的一项对头颈部肿瘤患者围手术期应用免疫营养疗法的RCT【16】显示，对205名患者进行意向性治疗分析发现，免疫营养疗法组与对照组相比，在术后感染率、手术部位感染率及住院时间上差异无统计学意义；但对摄入达75%以上试验要求量的64例患者进行分析发现，免疫营养组与对照组相比，上述指标均得到明显改善。

　　2012年报道的一项系统回顾研究【17】分析了头颈部肿瘤患者围手术期应用免疫营养疗法的疗效，研究纳入了14项RCT，提示免疫营养组的患者术后住院时间缩短，但其原因并不明确。部分研究表明：精氨酸加强组较对照组并发症更少，具有统计学意义；大量精氨酸组较中等量精氨酸组消化道瘘等手术并发症显著降低。

　　2.2　免疫营养

　　在非手术治疗肿瘤患者中的应用肿瘤非手术治疗，包括化疗、放疗、造血干细胞移植等，均可能对患者的营养和免疫功能带来一定程度的打击。2009年，ASPEN指南对免疫营养素的应用作了相应推荐：由于成年肿瘤患者往往存在进行性、不自觉的体重减轻，而ω-3不饱和脂肪酸具有改善免疫状况、减少炎症反应的作用，且能维持体重、减少体重损失，故ASPEN指南【12】推荐在常规营养疗法之外，可在口服营养中增加ω-3不饱和脂肪酸（B级证据）。2011年，SFAR和SFNEP更新了非手术治疗的成人肿瘤患者营养疗法指南【18】：对于所有单用化疗的患者，不推荐系统性膳食指导（C级证据），不推荐系统性人工营养（A级证据），也不推荐免疫营养素（C级证据）。ESPEN指南【19】认为：对于大多数只在短时间应用肠外营养的肿瘤患者，并不需要特殊的配方（C级证据）。但是，当肿瘤患者存在系统性炎症时，全身蛋白质合成代谢极为困难。在这种情况下，除了营养疗法外，应推荐药物治疗以调节炎症反应（C级证据）。对于无法治愈的肿瘤患者，伴有体重降低和营养摄入不足时，应用“免疫增强型”肠外营养可能是有益的（B级证据）。对于在常规肠外营养中，增加特殊的底物是否能让患者获益？指南认为添加胰岛素可能有益（C级证据）。但是，由于资料的不完备和相关临床研究的缺陷，指南认为二十碳五烯酸的口服或静脉应用证据尚不充分，故尚无关于应用ω-3不饱和脂肪酸的推荐。

　　对于造血干细胞移植的患者，肠外应用谷氨酰胺相比肠内应用更能改善负氮平衡、缩短住院时间、减少严重的黏膜炎和血液感染的发病率，故ASPEN指南【12】针对此类情况推荐肠外应用药理剂量的谷氨酰胺（C级证据）。ESPEN指南【19】认为造血干细胞移植的患者可能从谷氨酰胺强化的肠外营养中获益（B级证据）。

　　2.3　禁忌证

　　对于败血症、血流动力学障碍的患者不推荐应用肿瘤免疫营养。在此方面各指南的推荐意见不一致，如ESPEN指南【10】及重症医学会（SCCM）和ASPEN指南【20】支持在轻到中度败血症患者中应用精氨酸，不推荐在重度败血症患者中应用，而加拿大临床实践指南（CCPG）【21】则认为精氨酸不能应用于败血症患者。

　　3　推荐意见

　　3.1　胃肠道肿瘤患者：无论术前营养状况如何，推荐术前应用免疫营养疗法5～7天（证据级别：中；推荐级别：强）。

　　3.2　术前营养不良的胃肠道肿瘤患者：术后若无并发症应继续应用免疫营养疗法5～7天，若伴有并发症则应持续应用至经口进食恢复且能提供60%的能量所需时【22,23】（证据级别：中；推荐级别：强）。

　　3.3　非手术胃肠道肿瘤患者：可以应用免疫营养疗法（证据级别：低；推荐级别：弱）。

　　3.4　推荐保留肠道功能的胃肠道肿瘤患者：首选肠内途径应用免疫营养（证据级别：中；推荐级别：强）。

　　3.5　虽然指南对部分单一免疫营养素如精氨酸、谷氨酰胺进行推荐，但其作用机制尚不完全清楚、基础研究结果不一，且缺乏临床研究证据，有待于进一步证实（证据级别：低；推荐级别：弱）。

　　3.6　建议使用复合免疫营养配方，暂不推荐应用单一免疫营养素（证据级别：低；推荐级别：强）。

　　3.7　头颈部肿瘤手术患者：可推荐围手术期应用免疫营养疗法（证据级别：低；推荐级别：弱）。

　　3.8　肝癌、胰腺癌、膀胱癌、妇科肿瘤、造血干细胞移植患者：可以酌情应用免疫营养疗法，建议进行相关临床试验明确具体作用（证据级别：低；推荐级别：弱）。

　　3.9　对于败血症、血流动力学障碍的患者，不推荐应用精氨酸（证据级别：低；推荐级别：强）。

参考文献

  1. Daly JM, Lieberman MD, Goldfine J, et al. Enteral nutrition with supplemental arginine, RNA, and omega-3 fatty acids in patients after operation: immunologic, metabolic, and clinical outcome. Surgery. 1992;112(1):56-67.

  2. Skipworth RJ, Fearon KC. The scientific rationale for optimizing nutritional support in cancer. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2007;19(5):371-377.

  3. Marik PE, Zaloga GP. Immunonutrition in high-risk surgical patients: a systematic review and analysis of the literature. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2010;34(4):378-386.

  4. Marimuthu K, Varadhan KK, Ljungqvist O, et al. A Meta-analysis of the effect of combinations of immune modulating nutrients on outcome in patients undergoing major open gastrointestinal surgery. Ann Surg. 2012;255(6):1060-1068.

  5. Drover JW, Dhaliwal R, Weitzel L, et al. Perioperative use of arginine-supplemented diets: a systematic review of the evidence. J Am Coll Surg. 2011;212(3):385-399.

  6. Cerantola Y, Hübner M, Grass F, et al. Immunonutrition in gastrointestinal surgery. Br J Surg. 2011;98(1):37-48.

  7. Song GM, Tian X, Zhang L, et al. Immunonutrition support for patients undergoing surgery for gastrointestinal malignancy: preoperative, postoperative, or perioperative? A bayesian network Meta-analysis of randomized controlled trials. Medicine (Baltimore). 2015;94(29):e1225.

  8. Lassen K, Coolsen MM, Slim K, et al. Guidelines for perioperative care for pancreaticoduodenectomy: enhanced recovery after surgery (ERAS) society recommendations. Clin Nutr. 2012;31(6):817-830.

  9. Gustafsson UO, Scott MJ, Schwenk W, et al. Guidelines for perioperative care in elective colonic surgery: enhanced recovery after surgery (ERAS) society recommendations. Clin Nutr. 2012;31(6):783-800.

  10. Nygren J, Thacker J, Carli F, et al. Guidelines for perioperative care in elective rectal/pelvic surgery: enhanced recovery after surgery (ERAS) society recommendations. Clin Nutr. 2012;31(6):801-816.

  11. Chambrier C, Sztark F, Société Francophone de nutrition clinique et métabolisme (SFNEP), et al. French clinical guidelines on perioperative nutrition. Update of the 1994 consensus conference on perioperative artificial nutrition for elective surgery in adults. J Visc Surg. 2012;149(5):e325-e336.

  12. August DA, Huhmann MB, American Society for Parenteral and Enteral Nutrition (ASPEN) Board of Directors. ASPEN clinical guidelines: nutrition support therapy during adult anticancer treatment and in hematopoietic cell transplantation. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2009;33(5):472-500.

  13. Mortensen K, Nilsson M, Slim K, et al. Consensus guidelines for enhanced recovery after gastrectomy: enhanced recovery after surgery (ERAS) society recommendations. Br J Surg. 2014;101(10):1209-1229.

  14. Wei J, Chen W, Zhu M, et al. Guidelines for parenteral and enteral nutrition support in geriatric patients in China. Asia Pac J Clin Nutr. 2015;24(2):336-346.

  15. Weimann A, Braga M, Harsanyi L, et al. ESPEN guidelines on enteral nutrition: surgery including organ transplantation. Clin Nutr. 2006;25(2):224-244.

  16. Falewee MN, Schilf A, Boufflers E, et al. Reduced infections with perioperative immunonutrition in head and neck cancer: exploratory results of a multicenter, prospective, randomized, double-blind study. Clin Nutr. 2014;33(5):776-784.

  17. Casas Rodera P, de Luis DA, Gómez Candela C, et al. Immunoenhanced enteral nutrition formulas in head and neck cancer surgery: a systematic review. Nutr Hosp. 2012;27(3):681-690.

  18. French Speaking Society of Clinical Nutrition and Metabolism (SFNEP). Clinical nutrition guidelines of the French speaking society of clinical nutrition and metabolism (SFNEP): summary of recommendations for adults undergoing non-surgical anticancer treatment. Dig Liver Dis. 2014;46(8):667-674.

  19. Bozzetti F, Arends J, Lundholm K, et al. ESPEN guidelines on parenteral nutrition: non-surgical oncology. Clin Nutr. 2009;28(4):445-454.

  20. McClave SA, Martindale RG, Vanek VW, et al. Guidelines for the Provision and Assessment of Nutrition Support Therapy in the Adult Critically Ill Patient: society of critical care medicine (SCCM) and american society for parenteral and enteral nutrition (ASPEN). JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2009;33(3):277-316.

  21. Heyland DK, Dhaliwal R, Drover JW, et al. Canadian clinical practice guidelines for nutrition support in mechanically ventilated, critically ill adult patients. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2003;27(5):355-373.

  22. Mariette C. Immunonutrition. J Visc Surg. 2015;152(Suppl 1):S14-S17.

  23. Mariette C, De Botton ML, Piessen G. Surgery in esophageal and gastric cancer patients: what is the role for nutrition support in your daily practice? Ann Surg Oncol. 2012;19(7):2128-2134.

原文参见：肿瘤代谢与营养. 2016;3(4):224-228.

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