一文集合RET高频18问，专家解答值得你收藏
最近有很多新病友来咨询基因突变的问题，大多是“新手入门”，对基因突变和基因检测一知半解，对于像RET这样的罕见融合突变更是知之甚少。
说到RET融合突变，我们首先要谈一谈：什么是驱动基因以及什么是基因融合。
驱动基因指的是与癌症发生发展相关的重要基因，能把癌细胞生长的信号“驱动”起来。针对驱动基因的治疗策略就是阻断它驱动的生长信号。
基因融合指的是由原癌基因和其他驱动基因相融合，进而导致细胞增殖，肿瘤产生。
RET基因是原癌基因，正常情况下不对人体产生作用，但是它与KIF5B或CCDC6等驱动基因融合后，这些驱动基因就类似于发动机，会直接导致RET扩增，进而导致产生肿瘤细胞，这种情况下的基因就称为融合基因。
目前针对驱动基因的检测主要有以下两种方法：
（1) 传统的方法：RT-PCR方法、Sanger测序法、ARMS方法、FISH方法（荧光原位杂交技术）等，每一种方法都有对应的基因。
（2) NGS技术（下一代测序技术），可以一次性对很多基因进行序列测定，目前可以检测出100、300甚至500左右的基因，有利于医生帮助患者进行药物选择。
其中NGS方法在如RET融合突变这样的罕见突变的检测上更具优势。目前多数RET融合的NSCLC临床试验的检测方法是FISH和NGS方法相结合。
那么，谈完了基因检测，对于进行了基因检测后发现存在RET融合突变的患者，下一步该怎么办？
目前国内市场尚无专门用于治疗RET融合突变的靶向药，现有的RET抑制剂主要分为三类：
1.多靶点酪氨酸激酶抑制剂
RET和 VEGFR2高度同源，多数抗血管生成的多靶点酪氨酸激酶抑制剂含有RET靶点，比如卡博替尼( Cabozantinib)、仑伐替尼( Lenvatinib)、凡德他尼( Vandetanib)、 Agerafenib(RXDX-105)等。
2.双靶点酪氨酸激酶抑制剂：阿来替尼( Alectinib)
3.单靶点酪氨酸激酶抑制剂
Pralsetinib(BLU-667)和 Selpercatinib(LOXO292)均已被美国FDA授予治疗转移性RET融合阳性 NSCLC的突破性药物资格。
在以上这三类RET抑制剂中，前两种即多靶点和双靶点酪氨酸激酶抑制剂因为是对多个激酶靶点产生作用，主要针对的靶点不是RET，所以它们对RET靶点的抑制效果不佳。
所以第三种单靶点酪氨酸激酶抑制剂是最值得期待的，因为它是专为RET研发的靶向药，效果更明显，副作用也更少。尤其是Pralsetinib(BLU-667)的靶向药是单独针对RET融合突变靶点产生作用，从现有公布的数据看，Pralsetinib(BLU-667)疗效令人非常惊喜：
据消息，Pralsetinib(BLU-667)靶向药的国内II期临床招募即将开展，对于RET融合突变患者来说，这是一个不可多得免费用新药的机会，如果您是RET融合突变患者，可以联系肺腾助手（加好友搜索微信号：ftzs04，或长按识别/扫描下方二维码添加），肺腾有专业且经验丰富的临床招募协助员，会全程协助您解决临床入组过程中可能遇到的各种问题↓↓↓
为了帮助RET融合患者从相似病友的治疗疑难解答中获取更多治疗经验，我们整理了往期RET融合患者治疗中的疑难问题，并附上专业解答供大家参考，希望对您有帮助！
Q1
患者是RET和ALK双突变，现在吃阿来替尼，现在病灶稳定，如果耐药了，是否可以服用RET基因突变的靶向药?
患者应该是做了二代测序（NGS）检查才发现的有两种基因突变。通过二代基因检测可以发现很多基因突变，其中会有一个强势突变，可以查看基因突变的丰度来进行判断。该患者考虑ALK强势突变，应用阿来替尼非常有效，暂时没有必要更换药物。
Q2
患者RET突变已使用过顺铂、培美化疗20疗程，目前服用安罗替尼12个月耐药，请问后续有哪些方案可以选择？
针对RET突变，目前有一个新药可以考虑参加临床试验，那就是BLU-667，我们也希望BLU-667在中国开展II期临床试验的消息能尽快确定，让更多RET融合患者获得新的治疗选择。
目前可以选择的针对RET突变的其他药物有卡博替尼、凡德他尼、乐伐替尼等，但若想参加BLU-667的临床入组，请谨慎使用以上药物因会对入组有影响。
Q3
RET突变同时还有FGFR3扩增和MDM2扩增，那么单用RET抑制剂是否效果会打折扣?是不是容易耐药？可否同时用两种或三种抑制剂？会不会效果更好些？
肺癌患者不仅存在驱动基因突变，还存在伴随基因突变，FGFR3和MDM2突变属于伴随基因突变，并非是导致肺癌的最主要的驱动因素。
治疗时，针对主要的驱动基因，暂不考虑伴随突变。如果针对伴随突变而使用2种或3种靶向药物，可能会加剧毒副反应。
Q4
患者小细胞肺癌脑转移，RET融合服用卡博替尼一个月出现全身乏力，请问这是副作用还是什么原因呢？是否该继续吃药呢？
乏力症状是卡博替尼常见的毒副反应。
小细胞肺癌患者检测出RET融合突变，可能对卡博替尼的疗效也不是特别好，如果疾病进展也可能出现乏力。建议该患者进行影像学检查，评估病情。
Q5
RET突变，服用卡博和凡德耐药后可选舒尼替尼吗？
舒尼替尼虽然对RET突变有一定活性，但是没有卡博替尼和凡德他尼活性高如果耐药后再服用舒尼替尼后疗效不佳，一般不作为首选。如果患者身体允许，建议使用化疗。
Q6
RET突变，凡德他尼联合依维莫司对肺癌有效吗？
依维莫司是一种mTOR抑制剂，对RET突变没有明确疗效。凡德他尼联合依维莫司可能会增加毒副反应。目前没有理论依据说明二者联合能增加疗效，不建议患者联用。建议该患者首选针对RET突变的药物，如凡德他尼，若还未治疗建议参加BLU-667临床试验。
Q7
患者肺腺癌有RET基因融合，目前出现双肺炎症，有咳嗽，请问该怎么处理比较好？总吃消炎药会不会对身体不好？
有RET基因融合，之前提过正在开展临床的BLU-667的几个城市临床试验点，患者可以考虑看能否参加临床。
对于现有的双肺炎症还要继续处理，主要看是什么炎症类型。
如果是长期卧床导致的坠积性炎症，长期用消炎药对身体也不太好；如果是感染性炎症，可能要对症处理。需要根据不同情况选择不同的治疗方式。
Q8
腺癌RET融合，目前颈部淋巴转移，近期出现淋巴结肿大疼痛、原发部位进展，请问需不需要做什么治疗？应该怎么治疗呢？
对于RET融合患者，如果目前进不了BLU-667的临床试验，建议可以考虑使用乐伐替尼，卡博替尼等泛靶点药物。
出现颈部淋巴结转移引起疼痛，局部进展是可以用放疗的，也可寻求头颈外科看能否进行手术切除。
即全身病灶控制较好的情况下，出现局部进展可用局部治疗处理；如果出现全身广泛进展，考虑进行全身化疗、抗血管治疗可能更好。
Q9
肺腺癌晚期RET突变，最新复查报告显示左肺有一条肋骨欠规则，请问这代表骨转移吗？用不用做骨扫描呢？如果确诊骨转移，有什么好的办法治疗嘛？
肋骨转移有时不太好诊断，一般建议做薄层CT扫描来确诊是否肋骨转移效果会更好。
一旦确诊肋骨转移，如果没有症状，可先打唑来膦酸进行控制；如果有很明显的症状，可进行肋骨转移处的放疗。
10
有RET和ALK双突变现在吃靶向药阿来替尼，目前病灶部位部分肺不张，双肺散在炎变，请问这种情况下肺不张是炎症引起的还是癌症引起的？能否恢复正常？需要怎么处理？
主要看肺不张及炎性病变的情况如何。
如果在吃靶向药前，肺不张的情况很严重，那么肺炎可能是由于肿块压迫导致的阻塞性肺炎；也有些肺不张、炎症是由于肿瘤侵犯到肺部的淋巴管引起的弥漫性炎症，故要通过对比观察明确炎症产生原因。
有RET和ALK双突变的患者建议先吃ALK抑制剂，因为相对来说，ALK抑制剂对于ALK这一黄金突变疗效可能更好，至于RET和ALK双突变之间是否存在什么相互作用，目前数据不是很充分。所以，建议还是以ALK抑制剂为主要选择。
11
患者RET突变已使用过顺铂培美化疗20疗程，目前服用安罗替尼12个月耐药，请问后续有哪些方案可以选择？是否可以只做放疗治疗呢？
目前耐药，因为有RET突变，建议可以考虑参加临床，看是否有能参与的临床试验。
对于后续治疗，前期通过全身多疗程的治疗后，如果有肺部或局部某一个转移灶的残留，可以做放疗；如果全身治疗后残留很多，此时考虑放疗并不是很合适。
12
腺癌IIIB期 RET突变，化疗放疗后空窗一年多，最新复查和刚放疗结束结果差不多，目前肺部没有可见病灶，纵膈有少数淋巴结，部分钙化。请问目前是否需要再使用I药免疫维持，或者使用靶向药物杀死身体中不可见癌细胞？
对于这种情况的患者，是否需要再使用免疫维持，目前来说并没有太多数据，Pacific研究显示，在放化疗结束后14天内再用免疫治疗会比14天之后再用免疫治疗效果要更好。
这位患者已经空窗一年，此时是否用免疫治疗，我没有明确的建议。
如果患者基因突变条件不错，通过免疫相关检测显示没有相关免疫毒性的风险，可以进行尝试，但没有临床数据进行支撑，效果不好说。
这位患者空窗一年，控制得也还不错，更多注意观察监测可能比较好。
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肺癌RET融合，最近小便颜色很红，是不是和肝功能下降有关系呢？需要什么处理吗？
小便很红与肝功能下降其实没有太大关系。最好做个小便常规进行分析，看是因为胆红素的值比较高还是小便有出血。
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RET融合的三期非小细胞肺癌患者，一线手术，二线培美单药化疗后，三线是不是首选靶向药物？还是免疫联合化疗呢？
这个问题不太好回答，因为不明确这位患者手术和化疗后现在是否还有病灶存在。
如果这位患者是姑息性手术，术后病灶并未切除干净，那么就目前来说国内尚没有获批的针对RET融合的靶向药物。
如果患者身体状态比较好，可以考虑免疫联合化疗，具体治疗方案需要患者跟主治医生充分沟通后来决定。
注：BLU-667是个很好的药物，但目前第一阶段招募已结束，第二阶段招募大家可联系肺腾助手（ftzs04）报名参加。
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腺癌RET突变，肺部有植入粒子，能不能服用安罗替尼呢？会不会容易出血呢？
肺部有粒子植入与服用安罗替尼间没有相关性。
但要注意，安罗替尼是一个抗血管生成药物，在使用时，需要评估患者肺部病灶与大血管的关系以及目前有无出血现象。
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腺癌RET融合，卡铂和培美曲塞化疗6次后出现血小板降低，期间一直反复，打过特比澳也口服过药品，但血小板一直升不上来，数值在23左右，请问还有什么办法可以提升血小板吗？
长期化疗或者使用靶向药或者多周期治疗后，有些患者会发生血小板的下降。
目前针对血小板下降的药物有特比澳，它主要是促进血小板的释放、成熟。
还有一个最近新上市的小分子针对血小板下降的口服药物，与特比澳是同类型的，效果相对好，它也是作用于产生血小板的巨噬细胞，促进血小板的成熟分化。
药名是：艾曲泊帕，用法用量：口服，每天50mg（2片），一盒能服14天，价格大概6000元。
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RET融合目前在未能入组blu-667的情况下，应当优先选择卡博替尼等多靶点抑制剂，还是阿来替尼这种可能副作用小但并未完全针对RET基因突变的药物进行试药比较好？
肺癌患者两种药物都可以考虑，需要根据患者身体的耐受性等具体情况来进行选择。
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RET突变目前出现骨转移，请问如果只化疗对骨转有效吗？还是要采取别的措施处理呢？
这位患者提到的出现骨转移需要看是多发性骨转移还是孤立性骨转移。
一般孤立性骨转移建议放疗，另外常规联合唑来膦酸来进行治疗，可以防治骨破坏加重。
如果是多发性骨转移，建议按照非小细胞肺癌的标准来进行治疗，可与主治医生沟通，根据前期治疗情况及患者身体状况来进行方案选择。