奥希替尼耐药有救了！JNJ-6372+拉泽替尼客观缓解率36%
Amivantamab（JNJ-6372）是一种EGFR/MET双靶单抗，拉泽替尼（Lazertinib）则是新型口服第三代EGFR靶向药。今年ESMO年会报道了JNJ-6372+拉泽替尼治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌的研究，其中奥希替尼耐药且未接受过化疗的患者的客观缓解率为36%，未接受过治疗的患者客观缓解率为100%。双药联合的耐受性依然良好，仅6%的患者因不良反应终止治疗。
Amivantamab（JNJ-6372）是一种EGFR/MET双靶单抗，可诱导免疫细胞攻击肿瘤，临床研究显示对不同的EGFR突变均有一定疗效，已被美国FDA授予二线治疗EGFR 20外显子插入突变的突破性疗法资格。
拉泽替尼（Lazertinib）则是新型第三代EGFR靶向药，可有效治疗包括T790M突变的EGFR突变，脑转移，同时皮疹、腹泻发生率较低。
图一 JNJ-6372和拉泽替尼单药都有不错的疗效
ESMO年会报道的是JNJ-6372联合拉泽替尼的I期临床研究，研究有两组患者，一组是45例奥希替尼耐药且未接受过化疗的EGFR敏感突变（19del/L858R）患者，另一组是20例未接受过治疗的EGFR敏感突变患者。
研究确定了II期临床研究推荐剂量为，JNJ-6372：患者体重<80公斤，1050mg，体重≥80公斤，1400mg，第一周期每周一次静脉滴注，第二周期开始每两周一次。拉泽替尼：240mg，每天一次口服。
图二 研究设计
结果奥希替尼耐药组患者的客观缓解率36%，临床获益率 60%，二线奥希替尼耐药的患者疗效似乎较好，而一线奥希替尼耐药和先前拉泽替尼耐药的患者疗效似乎稍差，具体的生物标记物分析和脑转疗效将会在未来的医学会议发表。
图三奥希替尼耐药组肿瘤变化瀑布图，黄色为一线奥希替尼耐药，蓝色为二线奥希替尼耐药，星标为拉泽替尼耐药
奥希替尼耐药组客观缓解的16例患者中14例仍然持续缓解，4例患者疾病进展后仍继续治疗，45例患者中有4例需要降低药物剂量。
图四 奥希替尼耐药组患者持续治疗时间，大部分患者仍在持续治疗
而在未经治疗的20例患者中，客观缓解率达100%，所有患者的肿瘤都显著缩小，中位起效时间为1.5个月。目前随访时间为7个月，所有患者仍然持续缓解。
图五 未经治疗患者的肿瘤变化瀑布图，紫色为19del突变，橙色为L858R突变
双药依然耐受性高，
需注意间质性肺病
双药治疗3级及以上不良反应发生率为11%，其中皮疹4%、低白蛋白血症2%、血清谷氨酰转肽酶（GGT）升高、低氧血症、甲沟炎、间质性肺病各1%。1例3级肺炎升级为5级致死性肺炎，未知是否因为感染新冠病毒引起肺炎加重。总体仅6%的患者因不良反应终止治疗。因不良反应减量一种或两种药物的患者不足20%。
图六 安全性汇总
皮疹是最常见的不良反应（任何级别85%），皮疹出现的中位时间为16天，中位持续时间为29天，仅1例患者因皮疹终止治疗。
输液反应是第二常见的不良反应（任何级别65%），全部为1/2级轻微反应，第一次输液即出现输液反应，没有患者因为输液反应终止治疗和调整剂量。
甲沟炎是第三常见的不良反应（任何级别53%）。
图七 不同不良反应发生率
基于JNJ6372+拉泽替尼的I期临床的积极结果，将会开展JNJ6372+拉泽替尼治疗奥希替尼和化疗耐药患者的II期临床研究，以及JNJ6372+拉泽替尼、拉泽替尼单药和奥希替尼单药一线治疗EGFR突变的III期临床研究。
除了上述的双药联合治疗研究，肺腾平台正在进行招募的JNJ-6372临床研究同样令人期待。
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JNJ-372临床招募开始了！2020ASCO最新研究数据公布
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1.原发MET-14跳跃突变的晚期肺癌患者，也就是一开始就通过基因检测查到MET-14跳跃突变。
2.EGFR三代TKI耐药后出现MET扩增，也就是奥希替尼或者阿美替尼已经失效了，这时基因检测发现新出现个MET扩增。
3.EGFR三代TKI耐药后出现EGFR的C797S突变，也就是奥希替尼或者阿美替尼已经失效了，这时基因检测发现有耐药突变，例如C797S、L718Q、G796S等等。
参考资料：
1258O - Amivantamab (JNJ-61186372), an EGFR-MET bispecific antibody, in combination with lazertinib, a 3rd-generation tyrosine kinase inhibitor (TKI), in advanced EGFR NSCLC