“ROS1罕见基因的治疗应对及副作用处理”之专家答疑整理
2019年4月21日，肺腾邀请到了上海市肺科医院的吴凤英教授为大家带来了一场精彩的线上答疑，为了让大家更好地回听与了解本次答疑内容，肺腾将内容整理如下，希望各位患友能从中得到学习和借鉴。
吴凤英教授
嘉宾简介：
上海市肺科医院肿瘤科
副主任医师、副教授、硕士生导师
主要经历：
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员、《Lung Cancer: Targets and Therapy》编委
先后学习进修于美国梅奥诊所、瑞典卡罗林斯卡医学院
主要研究方向：肺癌诊治和转化研究
负责国家自然科学基金1项、上海市科委及上海市肺科医院课题4项，参与临床研究10余项
讲解整理
今天的主要内容是关于ROS1阳性肺癌患者的诊断、治疗以及副反应的处理。
ROS1突变多见于不吸烟的腺癌患者，患者的平均中位年龄相对于其他的融合基因患者要偏大一点点，如ALK融合基因患者，这一基因突变的总体发生率不高，在非小细胞肺癌中约1%-2%左右。
ROS1阳性患者的治疗原则与分期有关，早期患者以手术治疗为主，晚期患者可以选择靶向治疗。
对于局部晚期即IIIA期或IIIB期的患者，IIIA患者中部分可手术，部分不可手术，不可手术的IIIA期或IIIB期患者在治疗时不具有绝对的倾向性。
按照指南，如果在放疗范围内，患者可以考虑化疗加根治性放疗，如果患者放射野比较大，采用放疗会对患者产生比较大的影响，可以考虑靶向治疗。
目前而言，因为ROS1阳性患者的样本量不多，靶向治疗联合放疗的疗效还没有足够的证据去证明。
在靶向药物的选择上，目前共有三代药物，因为ROS1融合与ALK融合在空间结构上相似，所以很多对ALK有效的靶向药对ROS1也有效。目前有的几个ROS1的抑制剂都属于涵盖ALK和ROS1两个位点的药物。
对药物的选择，一线药物是克唑替尼，针对克唑替尼，最早有很多的临床研究，后来也有了一系列的大样本数据，包括中国人的数据。
相对而言，ROS1阳性患者一线是用克唑替尼的整体有效率比较高，能达到80%，患者的中位PFS也能达到19个月，很多患者在服用克唑替尼一年多后才可能会产生耐药。
克唑替尼的常见副反应包括肝功能损伤及引起色差、视觉拖尾、飞蚊症等，所以服用克唑替尼的患者可能会影响到色觉判断，不宜开车。其他的副作用还有窦性心动过缓，会影响到QTC间期，少数患者可能会出现胃肠道反应、组织间隙水肿如下肢水肿等。
另外，服用克唑替尼时注意不要掰开来吃，掰开后服用会造成短时间药物的快速吸收，引起中毒。
鉴于以上副反应，在服用克唑替尼时，需要定期检查血常规、肝功能，尤其是服药前有肝功能损伤、肝炎病史的患者需要密切随访观察。
其次是注意色觉判断，如果出现色觉异常，或在光线不好时出现拖尾症状，患者也不必过度紧张，这一症状是可逆的。
如果患者服药过程中出现胸闷、气短、头晕、乏力等心动过缓症状，需要进行心电图检查，如果诊断为窦性心动过缓，要及时就诊，考虑停药或口服心脏类药物。
针对ROS1融合/突变的第二代靶向药物有塞瑞替尼，最新的药物数据显示，布加替尼对ROS1也有一定的抑制作用。
塞瑞替尼在中国已经被纳入医保了，相对于克唑替尼，塞瑞替尼的主要副反应是胃肠道反应，很多患者服用后可能会出现腹泻、胃纳差、恶心、呕吐、转氨酶异常等症状，如果服用标准剂量750mg，这些症状的发生率则比较高。
如果患者出现明显的胃肠道反应，医生需要根据患者毒副反应的程度采取停药或者剂量调整，如患者一天拉肚子达到六次以上、转氨酶升高3倍以上，这种情况下需要及时停药，后续需要减量，减掉一粒，即将750mg减至600mg再减至450mg，继续口服。
第二代药是ALK抑制剂布加替尼，它也是一个ROS1抑制剂，相对而言在ROS1融合患者中的应用数据比较少，而克唑替尼、塞瑞替尼的临床应用数据是更充分的，部分难以耐受塞瑞替尼副反应的患者可以考虑口服布加替尼。
第三代药是ALK抑制剂劳拉替尼，ROS1阳性患者在使用一代、二代靶向药耐药后可以选择劳拉替尼，它是一个在耐药后能激发酶位点的广谱药物，对ROS1有较强的抑制作用。
答疑部分
病友“红*”提问：吃靶向药的时候吃什么药可以护肝，我们在护肝方面要注意什么？什么指数超过几倍，代表要停药保肝了？很多医生忽略了肝功检查，患者和家属也是第一次接触这些，想呼吁患者和家属多多注意肝功这方面。
答：目前，第一、二代ROS1抑制剂出现肝脏损害的概率非常大。
服用靶向药物时，首先要明确既往有无肝病，其次要检验肝功能指标是否正常，如果肝功能指标高，在服药期间，预计出现肝损的可能性就高。
患者在服药过程中一定要保证一周复查一次肝功能，部分患者刚吃完药几天，如果出现乏力、纳差、厌油腻等临床表现，要考虑到是否为肝功能异常，需要立即抽血检查肝功能，主要包括谷丙转氨酶、谷草转氨酶。
指标在正常值5倍以上一定要停药；如果在3-5倍之间，可以静脉输入保肝药物；如果超过正常值但小于3倍，口服保肝药物即可。
病友“幸*”提问：先吃靶向和先化疗放疗从理论上来讲，区别大吗？主治医生推荐先放化疗然后再吃靶向的依据一般是什么？还是这两种治疗方案谁先谁后从理论上来讲不矛盾？
答：目前靶向、化疗哪个先用，就总生存期而言，没有明确数据。
对有EGFR突变的肺癌患者，在临床研究中没有太大差别，但现在考虑到开始用药后患者的整体生活质量，以及如果先用化疗，患者发生进展后身体状况可能也很差，可能就没机会再用靶向治疗了，无法从中获益，所以现在指南中推荐，对于这种有突变的患者，一线用药还是以靶向治疗为主。
以上针对的是晚期患者，那对于局部晚期，IIIB或不可手术的IIIA期患者，如果这部分患者可以达到一个根治性放疗的目的，就是在化疗后，病灶仍然局限在某一个纵隔里面，或锁骨上淋巴结，在放射野范围内，此时原则上还是以化疗加根治性放疗为主，等进展后再吃靶向药物。
病友“李广*”提问：很多病友都有胸水，请问专家胸水多次穿刺抽取后，胸水分隔后怎么处理？
答：胸水分隔没什么特别的处理方法，一般来说分隔后再出胸水的比例会少一点。有很多注入胸腔的药物会导致胸腔分隔，进而导致胸膜粘连，这时发生胸水的频率要稍低些。
病友“钟小*”提问：肺腺癌ROS1突变，出现脑膜转移，没有脑实质转移，全脑放疗和鞘内注射两种方案比较？
答：这两种应该都不是非常有效的方法。如果是脑膜转移，不适合全脑放疗。
鞘内用药，以前可能会往鞘内注入化疗药，但局部控制效果也没那么好。
对于脑膜转移最关键一点，要用很容易通过血脑屏障、对颅内病灶非常有效的药物。
我不知道你现在吃的是哪个药，我建议你选择对颅内病灶比较有效的劳拉替尼。
病友“静*”提问：全脑放疗已两月，现在体感还是较差，没胃口、心慌、无力，这些症状可以怎么处理？
答：这些症状没有胃口，心慌，没力气的症状，有可能和脑转移有关系，还有可能跟肝功能状态或整体的病灶控制情况有关，不一定单纯跟放疗有关。
需要复查明确整体的病灶控制情况，看肺内病灶、其他部位的转移灶的总体控制效果。
也有可能与肿瘤本身负荷太大有关，或是肿瘤继发的缺氧引起的乏力、心慌，跟脑转移一般没有太大的直接的关系。
病友“若*”提问：个体疼痛问题怎么办？因为一些因素，有些病友晚期生不如死，不知道怎么用药呢？用止疼药吗？
答：疼痛肯定以止痛为主，要找引起疼痛的原因，如果是骨转移引起的疼痛，肯定要口服止疼片，加上局部放疗，骨转移引起的疼痛相对来说比较明显。
药物的选择还是按照三阶梯用药，先从最基本的止痛片吃起，如果无效就升级为吗啡类药物，吗啡类药物是上不封顶的，可以一直往上加量，一直加到疼痛控制为止。如果还有疼痛，有些患者是因为脑转移引起的胀痛，这时可能以脱水治疗，加上一个止痛片为主。
病友提问：克唑替尼耐药后肝肾转，采取联合化疗加卡博替尼效果怎么样？
答：出现肝肾转移后，可以用化疗联合卡博替尼，但我建议你选择三代药物—劳拉替尼。
等三代药物耐药进展后，再考虑化疗或其他的ROS1抑制剂。卡博替尼是MET的抑制剂，这个时候加用主要起抗血管的作用，所以还是选择第三代靶向药物，等进展后，再考虑化疗或者加抗血管生成药物。
病友“Freshmanan**”提问：“如果无法做实体组织基因检测的情况下，还需要做血液检查吗？（血液检测准确性太低）
答：这个要看检测的目的是什么，如果拿不到组织又需要进行基因检测，可以考虑进行外周血基因检测。
血液基因检测的敏感性与肿瘤负荷有关，如果肿瘤负荷高，及体内肿瘤量很多，结果相对来说更准确；如果肿瘤负荷低，得到的结果相对来说不会那么准确。
如果一定要选择外周血检测，就要选像NGS这样敏感性更高的检测方法。
病友“海中*”提问：患者在进行靶向治疗后是否可以对肺部原发病灶进行放疗，如果可以，大概在什么时间点上做放疗更好？
答：可以进行放疗，但一定要在吃完靶向药后，在全身病灶控制得比较好的情况下做。
放疗的时间点目前没有绝对的定论，相对来说是在吃完靶向药后，病灶缩小控制到一定程度，再次复查病灶不再缩小时可针对病灶局部放疗，增加对病灶的控制。
病友“Fres***”提问：克唑替尼对骨转移的效果如何？还有什么辅助治疗方法？日达仙是否可以长期使用来帮助骨转移的伤害？
答：克唑替尼对骨转移也有效，如果还选择其他的辅助治疗方法，可以使用双膦酸盐类，静脉输入作为骨治疗，日达仙是一个胸腺肽类的免疫制剂，目前没有证据说明它效果非常好。
现在的免疫治疗不是以前理解的，使用胸腺肽刺激增强抵抗力就可以了，因为免疫治疗具有特殊性，就像靶向治疗，免疫治疗也是找它的靶点，所以现在基本上不使用胸腺肽了。
病友“天*”提问：吃卡博替尼尿酸和肌酐偏低，尿素氮正常，白蛋白稍低，除了增加白蛋白还要做别的对症治疗吗？
答：尿酸和肌酐低，主要是跟饮食和代谢有关，饮食上吃高蛋白食物不足，代谢变慢都会出现肌酐低，与吃卡博替尼的关系不是很大，如果是白蛋白低、肌酐低，总体推测应该是胃口非常不好，可以吃点增进食欲的药并加强营养。
病友提问：贝伐单抗和克唑替尼一同使用，贝伐单抗有效后需要使用多长时间，一段时间后可以停止使用贝伐吗？
答：贝伐是抗血管生成药物，如果和卡博替尼一起用，只是作为一个辅助药物，如果两者联合有效可以一直用，一般不建议停药。
如果一定要停药，肯定是因为有一些血管相关的事件发生率增加，比如出现血栓、出血、尿蛋白过高等症状，没有这些禁忌症的情况下，可以一起使用。
病友“红*”提问：母亲目前服用克唑替尼，之前肝功能不正常，但是现在肝功指标恢复正常，还能继续吃克唑替尼么？（因为群里的病友也有肝功指数爆表的，甚至比我妈妈还高，后期通过减量和跳跃式吃药，恢复吃克）可否护肝药和靶向药一起吃，一开始靶向药减量吃，每个星期查一次肝功。看肝功能否稳定，持续恢复吃药？
答：要看之前肝功能异常到什么程度，指标达到原来的几倍，如果倍数很高，一定要进行药物减量，不知道患者上次的转氨酶升高是3倍还是5倍，还是5倍以上，还是10倍还是20倍以上，所以无法判断，一般不同的情况下减量是不同的。
如果谷丙转氨酶或谷草转氨酶升到5倍以上，现在停药后恢复正常，接着吃的时候要减量。
如果原来是250BID，要吃成200BID，如果再出现肝功能异常，指标比较高，或是五倍以上，这时就要改成250qd（一天一片）。
如果说只高一点点（2倍不到），就接着原来的剂量吃，加一些口服的保肝药就可以了，包括天晴甘平或谷胱甘肽等等都可以。但是要密切复查肝功能。
病友“慎*”提问：目前贝伐联劳拉替尼（3922），血压高，血脂高，这两项分别服什么药干预？血压和血脂升高是否容易出现血栓，如何干预？
答：血压高肯定要吃降压药，血脂高可以去心内科配点降血脂药。
血压高跟长血栓没有太大的关系，但是血脂和血栓肯定有关系，在血脂高的情况下，先药物干预。后面一旦出现血栓，一定要停用贝伐。
病友“A(^3*”提问：克唑替尼把原发和转移都控制得很好的情况下 又没有脑转，只是涨胸水的情况下也只能换劳拉替尼吗？是不是换早了？
答：如果病灶控制的很好，只是有胸水，建议以局部治疗为主，继续吃原来的克唑替尼，胸腔积液引流完后，胸腔局部打一些包括细胞因子的药物，或打效果比较好的贝伐单抗。
病友“千*”提问：对于3期患者，术后放化疗后，无实体病灶，上克唑替尼好还是空窗，有进展时再治疗？
答：三期术后做过辅助化疗加纵隔区放疗，此时如果没有复发的证据，不需要吃克唑替尼，密切观察即可。
病友“李广*”提问：TP53丰度高于Ros1的丰度，请问专家怎么处理好？
答：TP53是一个伴随突变，是一个抑癌基因，目前暂无有效的针对这种抑癌基因的药物，这种突变比较多见，不管是在EGFR突变，还是在ALK突变中都存在。
目前临床数据显示，有TP53突变与使用靶向药物效果差可能有一点关系，目前没有一个合适的靶向药物专门针对TP53。
病友“幸*”提问：放化疗治疗后，什么时间再开始吃靶向药？放化疗后会对本身的基因突变造成改变吗？
答：放化疗后吃靶向药的原因需要明确，是复发，还是本身就是晚期，在放化疗后再次进展要吃靶向药。
如果只是局部晚期，放化疗后做一个辅助性治疗，不需要吃药。但如果是因为疾病进展，就应该吃靶向药。
目前没有证据说放疗或化疗会改变基因状态，只可能是随着肿瘤的进展，合并突变可能会越来越多，但驱动突变是不会变的。
病友“wangshansh*”提问：ROS1阳性突变用药顺序克唑替尼、卡博替尼、劳拉替尼、0005，顺序是这样的吗？
答：可以选择克唑替尼、塞瑞替尼、劳拉替尼，再进展后可以选第四代的TPX—0005（目前只有临床试验）。
病友提问：劳拉替尼出现谵妄，复吃后依然出现，可以选择精神药物控制继续服用吗？
答：要看是脑转移引起的谵妄，还是药物引起的谵妄。
如果患者本身没有脑转移，吃药后出现脑转，停药脑转又消失，吃药后又出现，这时不建议再去吃劳拉替尼，可以选择其他的ROS1抑制剂。
病友提问：请问吃靶向药是否可以和中药一起服用，会不会对肝肾功能造成负担？
答：如果靶向药效果非常好，不建议和中药一起吃。
如果吃中药是为了是抗肿瘤，可能会增加胃肠道和肝肾功能的负担，易引起肝功能的损伤。有些人可能会用它作为调理，如果只是比较温和一点的中药话，可以适当吃一点。
病友“娴*”提问:老师，骨脑转，吃克过程中偶尔️头晕和腰痛，不严重，正常吗？
答：头晕腰痛应该和脑转移和骨转移有关，可以看吃完药后症状是减轻还是加重了，如果较前有减轻，说明药物是有效的，如果加重了，需要去复查。
病友“旁*”提问：吃克唑替尼3个月，发现右锁骨淋巴有点增大，请问是不是耐药啊？
答：要看以前这个地方有没有淋巴结转移，最近发现淋巴结比以前大，要去医院看一下，做个穿刺，看这个地方是不是新增的淋巴结还是有癌细胞。
病友“草的清*”提问:我想请教老师，我是3a手术后吃克唑替尼一个月后抽查肝功，指标高到818，目前吊水后降至142，请问如何复吃？
答：IIIA期开过刀，如果肿瘤有复发就吃克唑替尼，如果没有肿瘤复发的证据，密切观察就可以了。
病友“杨*”提问:我吃克10个月，肌酸激酶同工酶高120，锻炼后休息有肌肉酸痛，特别是晚上睡觉时更明显，目前CT病灶没有了，可以适当减量吃药吗？
答：肌酸激酶有点高，如果睡觉受影响比较明显，影响到日常生活，可以减量到200BID。
病友“我是蔡*”提问从确诊开始吃克唑替尼，每个月检查一次血，一年整血小板一直维持430左右，有没必要吃什么药物干预？
答：不需要吃什么药干预，注意随访就行。
病友“若*”提问：老师，如果有脑转，可以化疗吗？目前还控制着，如果控制不了，下一步选择化疗还是靶向药呢？
答：脑转移要看是基线脑转移还是治疗的过程中的脑转移。
如果基线就有脑转移，就直接吃药，然后看颅内病灶的反应，如果是在吃药的过程中单纯出现一个脑转移，可以进行脑部放疗。
病友提问：ROS1基因在劳拉替尼和卡博替尼耐药，后续有什么药可以用？
答：有TPX—0005，但这个药目前国外做临床研究，后面可能也会在中国也做临床研究，可能要到明年了。
接下来的其他的治疗方法就是化疗，可以选择培美联合铂类的化疗方案，再加上抗血管药物。
如果化疗无效，在多次化疗后治疗失败，还可以考虑免疫治疗，但一定要联合化疗使用或联合抗血管生成药物使用，单药使用的效果可能不太好。