输血依赖性β-地中海贫血基因疗法beti-cel于FDA提交上市申请

bluebird bio公司9 月 21 日宣布已完成向美国食品和药物管理局 (FDA) 滚动提交betibeloggene autotemcel (beti-cel) 基因疗法的生物制剂许可申请 (BLA)，用于任何基因型需要定期输注红细胞(RBC)的成人、青少年和儿科β-地中海贫血患者。

FDA 此前授予 beti-cel 孤儿药地位和突破性疗法认定，用于治疗输血依赖性β-地中海贫血（TDT）。 如果获得批准， beti-cel 将成为美国首个针对患者的造血（血液）干细胞（HSC）离体基因疗法。

beti-cel 的 BLA基于bluebird bio研究中治疗患者的数据，包括 3 期 HGB-207 (Northstar-2) 和 HGB-212 (Northstar-3) 研究，以及 1/2 期HGB-204 (Northstar)和 HGB-205 研究。 总之，这些研究代表了beti-cel超过 220 个患者年经验。

截至 2021 年 3 月 9 日，结果包括总共 63 名接受 beti-cel 治疗的 β0/β0 和非 β0/β0 基因型的儿童、青少年和成人患者。数据包括两名患者长达七年的随访，8名至少六年的随访和 19 名至少五年的随访，并且最近在欧洲血液协会第26届年会(EHA2021 Virtual)上进行了分享。

关于输血依赖性β-地中海贫血(TDT)

输血依赖性β-地中海贫血(TDT)是一种由β-珠蛋白基因突变引起的严重遗传性疾病，可导致成年人血红蛋白(Hb)值降低或显著降低，从而导致慢性贫血和对红细胞(RBC)输血的终身依赖；为了生存，TDT患者通常需要每3-4周输血一次以维持足够的Hb水平，这一过程需要4-7小时。

虽然输血可暂时缓解贫血症状，但不能解决TDT的根本遗传原因。输血还会导致不可避免的铁超载，从而导致严重的并发症，包括进行性多器官损伤和器官衰竭。由TDT或正在进行的RBC输血引起的铁超载需要采用螯合疗法进行慢性治疗，以控制铁过量。

关于betibeglogene autotemcel (beti-cel)

beti-cel是一种定制的一次性基因疗法，用于治疗输血依赖性β地中海贫血(TDT)的根本病因。

为了纠正作为TDT标志的成人血红蛋白缺乏，beti-cel将β-珠蛋白基因(βA-T87Q-珠蛋白基因)的修饰形式的功能性拷贝添加到患者自身的造血干细胞(HSCs)中。一旦患者拥有βA-T87Q-珠蛋白基因，他们就有可能产生HbAT87Q，这是一种基因治疗衍生的成人血红蛋白(Hb)，其水平可能会消除或显著减少输血需求。

在beti-cel研究中，输血独立性(TI)被定义为在至少12个月内不再需要红细胞(RBC)输血，同时保持至少9 g/dL的加权平均Hb。在整个3期研究中，89% (32/36)的不同年龄和基因型的可评估患者，包括4岁的儿童患者和具有最严重β0/β0基因型的患者，获得了TI。

beti-cel是使用BB305慢病毒载体(LVV)制造的，这是一种第三代自失活LVV病毒。BB305 LVV含有一种细胞(非病毒)调节元件，称为启动子，它仅在红系细胞谱系(红细胞及其前体)中驱动基因表达。

被认为与 beti-cel 相关的不良反应并不常见，主要包括输液相关反应（腹痛、潮热、呼吸困难、心动过速和非心源性胸痛）和血细胞减少症（血小板减少症、白细胞减少症和中性粒细胞减少症）。 还记录了治疗后不久的四肢疼痛。 这些不良事件 (AE) 之一是血小板减少症的严重不良事件 (SAE)，被认为可能与 beti-cel 相关。

大多数与Beti-cel无关的AES和SAE与已知的HSC收集和使用白消安进行骨髓消融(包括几种静脉闭塞性疾病的SAE)是一致的。

评估beti-cel的3期Northstar-2 (HGB-207)和Northstar-3 (HGB-212)研究正在进行中；注册完成，所有患者均已接受治疗。bluebird bio还在进行一项名为LTF-303的长期随访研究，以监测参与了bluebird bio赞助的beti-cel临床研究的人群的安全性和疗效。

此前，欧盟委员会授予beti-cel有条件上市许可，品牌名为 ZYNTEGLO，适用于12岁及以上没有β0/β0基因型的TDT患者，这些患者适合进行HSC移植，但尚无人类白细胞抗原匹配的相关HSC供体。

注：以上资讯整理自网络，旨在帮助患者了解国际新药动态，不作任何用药依据，具体用药指引请咨询主治医师。