他汀性肌酸激酶升高
他汀类药物能导致一种罕见的不良反应，称为肌炎,定义为血清肌酸激酶(creatine kinase,CK)浓度显著升高相关联的肌肉症状。临床上导致CK升高的诱因很多，常见于心肌梗死、他汀类降脂药物、有机磷农药中毒等，严重者可导致横纹肌溶解，甚至出现急性肾功能衰竭。
他汀类药物是临床最常用的有潜在肌肉毒性的药物之一，他汀致肌肉症状的确切机制尚不清楚，有研究显示其原因为：1、引起肌细胞线粒体内的辅酶Q10缺乏，细胞代谢紊乱；2、抑制了甲羟戊酸通路的中间产物异戊烯类的生物合成，影响细胞内信号传导通路中多种蛋白转录后修饰或激活；3、抑制了异戊烯焦磷酸合成，影响硒代谢半胱氨酸-tRNA的异戊烯化，使硒蛋白合成减少。
观察性研究显示，他汀性肌肉症状（SAMS）的发生率在7％～29％。STOMP （The Effects of Statins on Muscle Performance）是目前唯一一个关于SAMS的随机、双盲、对照研究，其在420名患者中应用阿托伐他汀80 mg 6个月，结果显示，阿托伐他汀组SAMS发生率为9.4％，而安慰剂组为4.6％（p ＝ 0.054）。
2015年欧洲动脉粥样硬化协会（EAS）发布了“他汀相关的肌肉症状（statin-associated muscle symptoms,SAMS）：他汀治疗影响评估、病因及管理的共识声明”。该声明提出对他汀治疗影响评估、病因及管理的几点主要共识：
1、关于SAMS的诊断
SAMS主要依靠患者疼痛、乏力等肌肉相关症状来诊断，伴或不伴有CK的升高，该症状通常呈对称性且多发于肢体近端，一般影响大的肌群，例如大腿、臀部、小腿和背部肌肉。当CK正常或轻度升高时，通常称为“肌痛”，可能与他汀治疗有关，但二者的因果关系并不明确。如CK大于10倍正常值上限（upper limit of normal，ULN），通常称之为“肌炎”或“肌病”，其年患病率为1/1000～1/10000。当CK升高大于40倍ULN，且伴有肾损伤和/或肌红蛋白尿时，称为横纹肌溶解症，其年发生率约为1/100,000。
2、关于SAMS的管理
当患者出现SAMS时，首先应除外继发性因素，如甲状腺功能降低、其他肌肉疾病，如风湿性多肌病、体力活动等。其它常用药物，如抗炎药（如糖皮质激素）、抗精神病药（如利培酮、氟哌啶醇）、免疫抑制剂、抗病毒药物以及酗酒等均可能导致肌肉症状。增加SAMS发生风险的因素包括：大剂量他汀、年龄＞75岁、女性、体重指数较低、亚裔、急性感染、甲状腺功能减退、慢性肾脏病、外伤、糖尿病、维生素D缺乏、重大手术、高水平体育活动、酒精、肌肉骨骼疾病史以及感染性或遗传性神经肌肉疾病史等。药物动力学影响因素包括：联合使用其它药物，如吉非罗齐、大环内酯类、唑类抗真菌药、环孢霉素、CYP450同工酶抑制剂以及复方药物（包括维生素、矿物质以及草药）等。
3、CK＞4倍ULN和CK＞10倍ULN的应对
多数SAMS患者CK正常或轻度升高（＜4倍ULN）。对于CVD低危患者，应重新评价他汀治疗的必要性以及改善生活方式带来的获益，如戒烟、控制血压及地中海饮食等。（编者注：即有无必要继续服用他汀药。可能的话可通过其他途径降脂。）对于CVD高危患者，包括确诊CVD及糖尿病患者，应重新权衡持续使用他汀的益处与可能的肌肉症状的风险。洗脱期后再次应用他汀将有助于明确他汀与肌肉症状的关系。另外的策略是换用另一种他汀，从小剂量开始，间歇给药，或用其他调脂药物。
对于CVD低危患者，如果CK升高＞4倍ULN，应首先停用他汀，然后重新评价他汀的必要性。如需要使用，可换用另一种他汀，从小剂量开始，并监测CK。对于CVD高危患者，如果出现肌肉症状，且CK升高＞4倍ULN（＜10倍ULN），可继续使用他汀，并密切监测CK，如CK升高＞10倍ULN，并且排除继发性因素，须停用他汀。如果停用他汀后CK持续升高，则提示可能存在潜在的肌病。如停用他汀后CK水平回落至正常，可考虑换用另一种他汀，从小剂量开始应用，并密切监测肌肉症状及CK。如果患者出现严重肌肉疼痛、全身无力、肌球蛋白或肌红蛋白尿，则应考虑横纹肌溶解，他汀类药物则不应再使用，可考虑使用其它非他汀类调脂药物。
尽管使用他汀可能出现上述肌肉相关症状，但该指南仍反复强调了坚持他汀治疗的重要性。目前已有多项研究显示，停用他汀会有直接而严重的后果。在服用一种他汀发生SAMS的患者中，大约有90％换用另一种他汀继续使用12个月可以耐受。因此该共识指出，为具有明确适应证且无禁忌证的患者应用他汀是获取最佳获益风险比的重要原则。对于心血管疾病（CVD）低危的患者，需要重新评估其使用他汀的必要性及改变生活方式的获益。对于CVD高危的患者（包括CVD患者或糖尿病患者），继续他汀治疗的获益应大于肌肉症状负担，尽管可能出现他汀相关的肌肉症状，仍应优先使用他汀治疗。
对于发生SAMS的患者，如果停用他汀后患者症状缓解，CK恢复正常，可考虑使用低剂量的同种他汀或换用另一种他汀。如果能够耐受，可逐步增加他汀剂量，达到LDL-C目标值，或在能耐受的最小肌肉症状时达到最大LDL-C降低值。他汀隔日用药或一周用药2次可使LDL-C
降低12％～38％，既往对他汀不耐受的患者有70％可耐受该用药方式[10]。一般来说，半衰期较长、低剂量的高强度他汀（阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀）更合适。对于CVD高危患者，如果已使用最大耐受剂量的他汀，LDL-C
仍未达标，可考虑联合应用其他非他汀类调脂药物。如依折麦布（可降低LDL-C 15％～20％）、胆汁酸螯合剂（可降低LDL-C 15％～25％）和非诺贝特（可降低LDL-C 15％～20％）等。
要注意的是，我国人群对于他汀的耐受性较差。HPS2-THRIVE研究（共纳入25,673例受试者，其中我国患者为10,932例）显示，在同等剂量他汀治疗时，我国患者发生肌病的风险是欧洲患者的10倍。因此，在确定他汀治疗时必须充分考虑到我国与欧美人群的差异，特别注意他汀的使用剂量。另外，在联合应用其他药物时，必须及时调整药物种类和剂量。
附：美国心脏病学会在其官网公布了对该共识声明的 10 点建言。
2015 年 3 月 17 日，欧洲动脉粥样硬化学会在《欧洲心脏杂志》发布了他汀相关的肌肉症状（SAMS）及其对他汀治疗影响的共识声明。随后，美国心脏病学会在其官网公布了对该共识声明的10 点建言。
1.他汀类药物相关肌肉症状的诊断标准尚未得到公认，委员会建议整合所有与肌肉相关的不适（疼痛、无力、痉挛等）作为“肌肉症状”，再根据肌酸激酶（CK）的升高与否进行细分。
2.典型的肌肉疼痛和无力位于近端，并且呈对称性，通常影响较大的肌群，如大腿、臀部、小腿和背部的肌肉。肌肉症状通常出现在早期，一般在他汀治疗后 4-6 周内；再次服用时也可更早出现；或服用多年后出现；经常在体力活动后出现。
3.尽管 SAMS 常见，但肌炎的每年发生率为 1/10000-1/1000，肌炎定义为肌酸激酶大于正常上限的 10 倍，主要取决于他汀种类、剂量和其它危险因素。患者的注册数据和临床经验显示，7%-29% 的患者出现 SAMS。对未服用过他汀类药物受试者的的短期对照试验显示，阿托伐他汀组 SAMS 的发生率为 9.4%，而安慰剂组为 4.6%。
4.SAMS的危险因素包括：大剂量他汀、年龄＞75 岁、女性、低体质指数、亚洲人、急性感染、甲状腺功能减退、慢性肾脏病、创伤、糖尿病、维生素 D 缺乏、大手术、高强度运动、骨骼肌疾病病史、遗传性或炎症性神经肌肉缺陷。其它影响药代动力学的因素还包括药物相互作用，如吉非罗齐、大环内酯类抗生素、唑类抗真菌药、环孢霉素、CYP450 抑制剂和复方用药包括维他命、矿物质和草药等。
5.他汀类药物相关的横纹肌溶解的发病率约为每年 1/10 万。不需要常规监测肌酸激酶，甚至在无症状肌酸激酶升高的情况下也是如此。如果患者出现 SAMS，约 90% 的患者更换另一种他汀类药物后可以耐受，并且可持续服使用 12 个月。
6.大部分出现肌肉症状患者的肌酸激酶水平正常或轻中度升高（4 倍最低上限）。对于心血管风险较低的患者，继续使用他汀类药物的必要性需要重新评估。停服他汀而改变生活方式和采用地中海饮食的也可产生降脂效益，可以避免继续他汀治疗所带来的风险。在 1 次或多次尝试继续服用后而撤销他汀治疗通常有助于明确因果关系，其它方法包括使用另一种他汀、减少到最低剂量、间歇服用高效性他汀或使用其他降脂药物。
7．对于肌酸激酶大于 10 倍上限且无继发性原因的患者，由于有横纹肌溶解的潜在风险，应该停止他汀治疗。如果肌酸激酶随后降至正常，可开始较低剂量的另一种他汀治疗，可以考虑密切关注症状和肌酸激酶水平；如果怀疑横纹肌溶解，不应该再次服用他汀；如果出现严重的肌肉疼痛、全身乏力、肌红蛋白尿或肌红蛋白血等征象，应该考虑横纹肌溶解的可能。
8.如果停止他汀治疗后症状缓解或肌酸激酶下降，可以考虑重新开始小剂量的同种他汀或替换为另一种他汀。如果患者可以耐受，剂量可以加量至低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）达到目标值，或在肌肉不适最轻的情况下尽可能地降低 LDL-C。每周交替两次或隔日服用的策略可使 LDL-C 降低 12%-38%，而且70% 既往的不耐受患者均可接受。通常情况下，较低剂量且半衰期较长的高效他汀更合适（阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀）。
9.对不耐受他汀且低剂量他汀治疗后LDL-C 未达标的患者，可使用强化素食治疗或保健品（如每日 10g 车前草或 2g 植物固醇）。其它安全的非他汀类药物包括依折麦布、胆汁酸结合剂、非诺贝特，这些药物可以单独使用或与他汀类药物联合使用。欧洲已不再使用烟酸治疗。
10.尽管宣传使用辅酶 Q10 和维生素 D 补充剂等辅助治疗可缓解 SAMS，但无证据支持这类治疗有价值。尽管有证据证明红曲米是一种有效的药物，但共识委员会认为在推荐前尚需要随机对照试验的进一步研究。