新药物｜从脑细胞中去除“垃圾”改善小鼠记忆力
Albert Einstein College of Medicine 医学院的研究人员设计了一种实验药物，可以逆转小鼠阿尔茨海默氏病的关键症状。该药物通过活化细胞清洁机制来发挥作用，该机制通过消化和回收多余的蛋白质来消除它们。这项研究今天在线发表在《Cell》杂志上。
共同研究负责人Ana Maria Cuervo医学博士说：“老鼠的发现并不总是会转化为人类，尤其是在阿尔茨海默氏病中。”和分子生物学，爱因斯坦衰老研究所副所长。“但是我们被鼓励在研究中发现，导致小鼠阿尔茨海默氏症的细胞清洁作用下降也发生在患有这种疾病的人中，这表明我们的药物也可能在人类中起作用。” 在1990年代，Cuervo博士发现了这种细胞清洁过程的存在，这种过程被称为分子伴侣介导的自噬（CMA），并发表了200篇关于其在健康和疾病中的作用的论文。
随着年龄的增长，CMA的效率降低，从而增加了有害蛋白质堆积成不溶性团块并损害细胞的风险。实际上，阿尔茨海默氏病和所有其他神经退行性疾病的特征是患者大脑中存在有毒蛋白质聚集体。该小区揭示CMA和阿尔茨海默氏病之间的动态相互作用，在促进阿尔茨海默氏症和反之亦然神经元CMA的丧失。研究结果表明，提高CMA的药物可能为治疗神经退行性疾病提供希望。
建立CMA与老年痴呆症的联系
Cuervo博士的团队首先研究了CMA受损是否有助于阿尔茨海默氏症。为此，他们对小鼠进行了基因改造，使其具有缺乏CMA的兴奋性大脑神经元。在一种类型的脑细胞中缺乏CMA足以引起短期记忆丧失，行走障碍以及在阿尔茨海默氏病的啮齿动物模型中经常发现的其他问题。此外，不存在CMA会严重破坏蛋白稳态-细胞调节其所含蛋白质的能力。正常情况下，可溶性蛋白质已转变为不溶性，并且有结块成有毒聚集体的风险。
库尔沃博士怀疑相反的说法也是正确的：阿尔茨海默氏症的早期损害了CMA。因此，她和她的同事研究了早期阿尔茨海默氏症的小鼠模型，在该模型中，大脑神经元被制成来产生蛋白质tau的缺陷拷贝。有证据表明，tau蛋白的异常复制会聚在一起，形成有助于阿尔茨海默氏病的神经原纤维缠结。该研究小组专注于海马神经元内的CMA活动-海马神经元对记忆和学习至关重要。他们发现与对照动物相比，这些神经元中的CMA活性显着降低。
早期的阿尔茨海默氏症患者呢？它也能阻止CMA吗？为了找出答案，研究人员研究了从阿尔茨海默氏病患者大脑和健康人的比较组中获得的事后尸体获得的神经元的单细胞RNA测序数据。测序数据揭示了CMA在患者脑组织中的活性水平。可以肯定的是，在阿尔茨海默氏症早期阶段的人中，CMA活性受到一定程度的抑制，随后在晚期阿尔茨海默氏症患者的大脑中，其CMA抑制作用更大。
Cuervo博士说：“到70岁或80岁时，与年轻时相比，CMA活性通常下降了约30％。” “大多数人的大脑可以弥补这种下降。但是，如果将神经退行性疾病添加到混合物中，则对脑神经元正常蛋白质组成的影响可能是毁灭性的。我们的研究表明，CMA缺乏症与阿尔茨海默氏病的病理学相互作用协同作用，从而大大加速了疾病的发展。进步。”
一种新药可以清洁神经元并逆转症状
在一个令人鼓舞的发现中，Cuervo博士及其团队开发了一种新型药物，该药物显示出治疗阿尔茨海默氏症的潜力。Cuervo博士说：“我们知道CMA能够消化有缺陷的tau蛋白和其他蛋白质。” “但是，阿尔茨海默氏病和其他神经退行性疾病中大量的缺陷蛋白淹没了CMA，并从根本上破坏了它。我们的药物通过提高关键CMA成分的水平来振兴CMA的效率。”
在CMA中，称为伴侣蛋白的蛋白质会结合到人体细胞中受损或有缺陷的蛋白质上。伴侣将货物运送到细胞的溶酶体-充满酶的膜结合细胞器，消化并回收废物。为了成功地将其货物运入溶酶体，伴侣必须首先将物质“停靠”在称为LAMP2A的蛋白质受体上，该受体从溶酶体的膜中萌芽。溶酶体上的LAMP2A受体越多，可能的CMA活性水平就越高。称为CA的新药通过增加LAMP2A受体的数量起作用。
Cuervo博士说：“您在一生中产生的LAMP2A受体数量相同。” “但是随着年龄的增长，这些受体的降解会更快，因此老年人倾向于将较少的受体用于将不需要的蛋白质递送到溶酶体中。CA将LAMP2A还原至年轻的水平，从而使CMA摆脱了tau和其他缺陷蛋白质的负担，从而可以做到这一点。”不会形成那些有毒的蛋白质块。” （同样在本月，Cuervo博士的团队在《自然通讯》上报道说，他们首次从阿尔茨海默氏病患者的大脑中分离出了溶酶体，并观察到LAMP2受体数量的减少会导致人类CMA的丧失，就像在阿尔茨海默氏症的动物模型中也是如此。）
研究人员在两种不同的阿尔茨海默氏病小鼠模型中测试了CA。在这两种疾病的小鼠模型中，口服CA超过4至6个月可导致记忆力，抑郁和焦虑的改善，从而使所治疗的动物与健康的对照小鼠相似或非常相似。在有问题的动物模型中，步行能力显着提高。并且在两种动物模型的脑神经元中，与未治疗的动物相比，该药物均显着降低了tau蛋白和蛋白团块的水平。
Cuervo博士说：“重要的是，两种模型中的动物已经显示出疾病症状，在给药前，它们的神经元被有毒蛋白阻塞。” “这意味着该药物即使在疾病晚期也可以帮助保持神经元功能。我们还为该药物显着减少神经胶质增生（大脑神经元周围细胞的炎症和瘢痕形成）而感到兴奋。神经胶质增生与有毒蛋白质有关，已知在使神经退行性疾病永存和恶化中起着重要作用。”
即使长时间每天服用CA，CA的治疗似乎也不会损害其他器官。该药物是由生物化学和医学教授，该研究的共同负责人Evripidis Gavathiotis博士设计的。
博士 Cuervo和Gavathiotis与马萨诸塞州波士顿的Life Biosciences合作，成立了Selphagy Therapeutics，该公司目前正在开发CA和相关化合物来治疗阿尔茨海默氏病和其他神经退行性疾病。
这项研究的标题是“分子伴侣介导的自噬防止神经元亚稳态蛋白质组的崩溃”。该研究的另一位共同负责人和第一作者是Mathieu Bourdenx博士，他是Cuervo博士实验室的博士后研究员，也是法国波尔多大学神经退行性疾病研究所的初级研究员。爱因斯坦的其他作者包括：AdriánMartín-Segura，Aurora Scrivo，Susmita Kaushik博士，Inmaculada Tasset博士，Antonio Diaz和Yves R. Juste。
Story Source:
Materials provided by Albert Einstein College of Medicine. Note: Content may be edited for style and length.
Journal Reference:
Mathieu Bourdenx, Adrián Martín-Segura, Aurora Scrivo, Jose A. Rodriguez-Navarro, Susmita Kaushik, Inmaculada Tasset, Antonio Diaz, Nadia J. Storm, Qisheng Xin, Yves R. Juste, Erica Stevenson, Enrique Luengo, Cristina C. Clement, Se Joon Choi, Nevan J. Krogan, Eugene V. Mosharov, Laura Santambrogio, Fiona Grueninger, Ludovic Collin, Danielle L. Swaney, David Sulzer, Evripidis Gavathiotis, Ana Maria Cuervo. Chaperone-mediated autophagy prevents collapse of the neuronal metastable proteome. Cell, 2021; DOI: 10.1016/j.cell.2021.03.048