方法学｜邻二羟基保护与脱保护方法

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引言

邻二醇化合物是一类重要的有机化合物，在合成化学中，经常需要对邻二醇进行保护与脱保护操作，以便进行分子内其他官能团的转化。

因此，人们也开发了较多关于邻二醇的保护方法，具体的有：

1，环状缩醛和缩酮，包括亚甲基缩醛（很稳定）、亚乙基缩醛、1-苯基亚乙基缩酮、烯丙基缩醛等等

2，丙酮化合物：这是保护1,2-和1,3-二醇最为常用的方法，生成1,2-丙缩酮对邻二醇进行保护

3，环烷基亚基缩酮，其中以环戊基、环己基具多

4，苄亚基缩醛，这也是一个常用的邻二醇保护方法

5，环状原酸酯，该类保护比丙缩酮更容易被酸水解而去保护

6，环碳酸酯，对酸性水解非常稳定，对碱性水解也比酯稳定

7，环状硼酸酯，该类化合物十分容易水解，但是对于保护糖类化合物非常重要

……

关于邻二醇的保护方法，还有很多

今天，小编带领大家学习的是，都柏林大学的Partrick J. Guiry教授等人发表在JOC上的一篇Note，报道的是ZrCl4作为有效的催化剂，用于一锅法对邻二醇化合物进行保护与脱保护

该成果发表在J.Org. Chem.，DIO：10.1021/jo800932t

反应条件探索

首先，作者对模型底物3进行催化剂的探索研究：

图片来自JOC

通过筛选不同的路易斯酸作为催化剂，结果发现：

1）以四氯化锆（ZrCl4）为催化剂时，生成脱去保护的邻二醇羧酸甲酯2a为主产物，同时有部分环化内酯5副产物，通过提高反应温度，可以加速反应的速率，同时在提高化合物2a的收率时降低内酯5的产率

2）在其他类型路易斯酸作用下（SnCl2，Yb(OTf)3，Cu(OTf)2，FeCl3，和NH4[Ce(NO3)4]），则主要生成相应的羧酸甲酯4a或6a，二醇脱保护不完全

3）当使用氟化铯（CsF）或氯化锌（ZnCl2）时，则原料基本不发生转化

随后，作者以四氯化锆为催化剂，研究反应溶剂对该反应的影响：

图片来自JOC

结果发现：

1）甲醇更换为乙醇后，部分二醇的保护基未脱去（entries 1-2)

2）使用正丙醇时，结果与甲醇类似

3）尝试异丙醇，主产物为二醇羧酸异丙酯2d，二醇保护基完全不脱去（4d）和部分脱去（6d）产物占一半

4）使用叔丁醇时，可能是由于溶剂位阻大，反应没有发生

5）苯基乙基醇溶剂条件下，主要生成相应的羧酸酯化合物

底物拓展

作者对反应底物进行研究：

图片来自JOC

a-甲基羧酸底物7反应后，生成相应的二醇羧酸甲酯11（分离收率48%，非对应异构体比例为2:1），同时还有17%的内酯化合物12生成，该化合的非对应异构体比例也是接近2:1

b-甲基取代的羧酸8为底物，反应情况与底物7基本一致

当使用偕二甲基羧酸9时，由于分子链上偕二甲基存在，Thorpe-Ingold效应下，以很高的收率（92%）获得内酯化合物15

羧酸10在优化条件下反应，结果以68%收率得到二醇羧酸甲酯16，没有生成相应的内酯化合物。这应该是由于羟基与羧基分子链之间无取代基，不利于内酯化进行

接下来，作者又使用优化的方法，对不同保护类型的底物进行尝试：

图片来自JOC

从结果可知，邻二醇二乙酰基保护、二硅基保护、丙酮叉基保护的羧酸酯、烷烃等化合物，反应后，都可以高收率地获得相应的去保护二醇化合物。表明该方法具有良好的适用性。

随后，作者又将该方法应用于不同羧酸酯：

图片来自JOC

反应结果表明，该反应还可以在有效地进行脱乙酰基保护同时，进行酯交换反应，可以将苯乙基酯、乙基酯、丙基酯和异丙基酯等转化为甲基酯类，收率80-86%。

最后，作者又将该方法应用于邻二醇化合物的丙酮叉基保护研究：

图片来自JOC

结果表明，四氯化锆（ZrCl₄）同样可以有效地将邻二醇化合物催化，与2,2-二甲氧基丙烷（DMP）发生缩合反应，生成相应的1,2-丙缩酮化合物，将邻二醇进行保护。并且，当四氯化锆用量从10%降至1%时，反应收率仍然保持优秀（分离收率从94%下降至86%）。

评述

总的来说，作者开发了一种简便的方法，通过ZrCl₄催化一锅法将二乙酸酯类化合物进行脱保护和酯化，同样的该方法还适用于多种类型的二醇保护基脱保护，还可以进行酯交换反应，并且可以用于催化邻二醇进行丙酮叉基保护。反应条件温和，操作简便，收率高。

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