【疫苗简史】新冠疫苗的安全性问题，你怎么看？
在过去的100年中，人类已经针对白喉、破伤风、百日咳、脊髓灰质炎、麻疹、腮腺炎、风疹、水痘、甲型肝炎、乙型肝炎、b型流感嗜血杆菌（Hib）、肺炎球菌、脑膜炎球菌、轮状病毒和人类乳头瘤病毒等严重危害人类健康的病原体成功开发出了疫苗。
毫无疑问，疫苗是二十世纪以来医疗取得的最伟大的成就之一，明显延长了人类的寿命。以美国为例，因百日咳死亡的儿童人数从20世纪初期的每年8000例减少到不到20例；脊髓灰质炎瘫痪的人数从15,000减少到0；因麻疹死亡的人数从3000减少到0；风疹引起的具有严重先天缺陷的人数从20,000减少到0；由Hib引起的脑膜炎和血液感染的人数从25,000减少到低于100。
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疫苗接种曾经导致的灾难 |
然而，在疫苗的发展史上也发生过不少由于疫苗相关安全问题造成的悲剧。
在19世纪后期，路易·巴斯德（Louis Pasteur）在动物的神经组织（包括动物大脑和脊髓）传代，制造出了减毒的狂犬病疫苗。尽管该疫苗预防了绝大部分致命的感染，但它也导致使用它的每230人中就会有1人出现癫痫、瘫痪和昏迷。
1942年，美国军方为数十万名投入北非战场的士兵接种了黄热病疫苗。为了稳定疫苗中的活病毒，科学家们在疫苗中添加了人血清。不幸的是，某些血清来自感染了乙型肝炎病毒的人。结果，导致有33万名士兵感染了乙型肝炎，有50,000人患上了严重疾病，其中62人死亡。
1955年，五家公司生产了乔纳斯·索克研发的甲醛灭活脊髓灰质炎疫苗。但是，其中的一家公司却未能用甲醛完全灭活脊髓灰质炎病毒。由于这一失误，有120,000名儿童被注射了活脊髓灰质炎病毒。其中40,000例发展为轻度脊髓灰质炎，200例永久瘫痪，10例死亡。这成为美国历史上最严重的疫苗灾难之一。
Cutter实验室生产的脊髓灰质炎疫苗由于灭活不彻底造成了重大事故
上述这些灾难级的疫苗事故，究其原因还是由于人类在疫苗开发的早期，对于很多疫苗生产过程中的科学问题没有深入理解造成的。
比方说，巴斯德时代，当时的人们尚不知道在神经组织传代的病毒会造成抗神经系统的抗体；二战时代，人类还没有分离到乙肝病毒，因此根本不会意识到使用血制品制造疫苗会带来的安全性问题；而脊髓灰质炎的灭活病毒诞生时，人类当时也没有可靠的方法对灭活疫苗的生物活性进行检测。而这些灾难也让科学家们意识到此类问题的严重性，并推动了疫苗生产GMP标准的制定，此后类似的问题极少发生。
疫苗还引起过一些罕见但严重的不良事件。例如，全细胞百日咳疫苗接种后的急性脑病、H1N1流感疫苗接种后的吉兰巴雷综合症（GBS）、口服减毒脊髓灰质炎疫苗后发生的麻痹性小儿麻痹症、不同疫苗接种后的过敏反应、黄热病疫苗相关的严重或致命性内脏疾病以及口服轮状病毒疫苗相关的肠套叠等，这些不良反应非常罕见，并且与上述的黄热病疫苗以及脊髓灰质炎疫苗导致的灾难不同，与疫苗的生产过程无关。
然而，随着疫苗使用的增加和疫苗可预防疾病的发病率降低，与疫苗相关的不良事件变得更加突出。甚至是一些没有事实根据的安全顾虑，也可能导致疫苗接受度下降和疫苗可预防疾病的再次流行。
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我们是如何监控疫苗安全性的？ |
由于疫苗是给健康的儿童和成人提供的，因此与其他医学干预措施相比，对于免疫接种的安全性要求会更高。对健康人群（尤其是婴儿和学步者）使用的疫苗而言，其不良反应接受程度要大大低于用于治疗疾病的药物（例如化疗药物、抗生素、胰岛素等）。
这意味着需要研究导致疫苗接种后比其他药品少得多的不良事件的可能原因。例如，严重的副作用在癌症化疗中普遍存在，接受大剂量阿司匹林治疗的人中有10％至30％会出现胃肠道症状，这些都可以被我们接受，但是疫苗导致的不良事件，即使是万分之一的机率，也需要逐个案例地仔细研究。
疫苗安全性的上市前评估
与其他药品类似，疫苗在获批上市之前，首先要在实验室、动物和三个阶段的人类临床试验中进行广泛的安全性和功效评估。I期试验通常涉及较少的受试者，并且仅能够检测出非常常见的不良事件。II期试验通常每个疫苗组招募数百人，例如婴儿白喉和破伤风类毒素和无细胞百日咳（DTaP）疫苗比较试验，并提供有关抗原含量、疫苗组分、疫苗配方、连续剂量的作用以及常见反应的概况。这些数据可以为III期临床试验的候选疫苗的选择提供依据。III期疫苗试验的样本量通常是基于功效的考虑，所得的安全性数据取决于样本量（大约100至100000）和观察时间（通常<30天）。通常，即使在III期临床试验，也只能够观察统计出常见的局部和全身反应的发生率（例如，注射部位肿胀，发烧，烦躁）。
大多数临床试验的实验设计必须包括对照组（接受安慰剂或替代疫苗），并且在试验过程中，受试者和研究者都不知道受试者接受的是研究疫苗还是对照组（也就是所谓的双盲）。这样根据观察记录得到的不良事件进行分析统计比较，可以相对推断出大多数不良事件和疫苗接种之间是否存在因果关系。
现在，人们对上市前研究的安全性数据的局限性有了更深入的认识。由于上市前研究样本数量的限制，它们在一定程度上不能检测到与疫苗接种相关的非常罕见但确实存在的不良事件，因此存在固有的局限性。
比如说，在10,000名受试者参加的试验中未观察到不良事件，也只能合理确定该不良事件的实际发生率应该不会高于1/3333。因此，为了能够检测出1/10,000概率的不良反应，至少需要30,000例受试者和30,000例对照组的研究。而如此大规模的安全性试验，需要花费大量的研究经费，而这些经费原本可以用于研究更多的候选疫苗。
疫苗安全性的上市后评估
由于在获得疫苗许可之前可能无法检测到罕见的、延迟的或仅在某些特定亚群中发生的不良反应，因此对疫苗安全性进行上市后评估至关重要。
从历史上看，该评估依靠被动监测和流行病学研究，但是最近，上市后的IV期试验、基于真实世界的研究和预先建立的大型链接数据库增强了研究特定接种后罕见不良事件的能力。这样的系统可以检测到特定制造商或特定批次疫苗的不良事件发生率的变化。
在我国，自 2005 年后已经建立了疫苗异常反应的监测系统，这些监测系统会及时跟进上报时间、数据、调查和诊断情况。
我国已经建立起较为完善的疫苗异常反应监测系统
然而，与上市前随机试验的方法学优势相反，疫苗上市后的安全性观察研究对方法学构成了巨大的挑战。对于非实验性设计，禁忌症导致的混淆尤其需要重视。具体而言，未接种疫苗的人（例如，由于医学上的禁忌症等原因）与接种疫苗的人相比，发生不良事件的风险可能有所不同。因此，直接比较接种疫苗和未接种疫苗的孩子通常会产生内在的混淆，而要弄清这些混淆的问题，则需要了解多个量化程度较低的因素之间的复杂相互作用。
新冠疫苗大规模接种过程中的安全性问题
在大规模疫苗接种过程中，要在短时间内为许多人接种疫苗，至关重要的是要有一个疫苗安全监控系统，该系统可以及早发现潜在的安全问题，以便可以尽快采取纠正措施。
在任何进行大规模免疫接种的环境中，免疫接种后都会同时发生更多的不良事件。因此，重要的是要有可预期的不良事件的背景发生率，以允许快速评估所报告的不良事件是否导致了接种后的不良事件发生率高于预期发生率。
在大规模疫苗接种过程中，要在短时间内为许多人接种疫苗
强大的疫苗安全监控系统的存在对于确保当前市售疫苗的安全性以及快速识别和应对潜在的安全问题至关重要。在大规模疫苗接种活动中监控疫苗安全性尤其重要，在疫苗接种活动中，疫苗接种可能主要在传统医疗体系之外进行。
对新冠肺炎大流行后的疫苗接种是全世界有史以来规模最大、强度最大的疫苗接种安全监测工作。在短短不到一年的时间里，世界各国就已经以前所未有的速度批准上市了近10款新冠肺炎疫苗，生产工艺和机制各不相同。由于可能有数十亿人接受疫苗接种，因此可以预计在接受疫苗接种的人群中会发生不良事件。
为了快速发现任何无法预料的安全问题，各个国家也加强了疫苗安全性监测。这些广泛的国际安全监控活动和合作代表了对确保新冠肺炎疫苗安全性的空前承诺，同时也为我们如何改善今后所有疫苗安全性跟踪提供有效的模型。
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我们如何评估不良事件与疫苗接种的因果关系 |
疫苗安全性监测和评估活动的主要功能是确定免疫后特定的不良事件是否系由疫苗引起。这种因果关系的确定对于指导制定或调整免疫接种政策和不良事件救治以及可能的赔偿决定很重要。
因果关系评估可以在个人或人群级别进行。流行病学研究提供了在人群水平上的风险度量，但不能提供证据表明特定疫苗在特定个体中引起了不良事件。除个别特殊情况外，通常不可能在免疫接种后的个别不良事件中推断因果关系。
可以合理推断个别情况下的因果关系的情况包括：
疫苗注射位点的局部反应；
即刻超敏反应；
重复接触同一疫苗后，同一个人再次发生相同的不良事件；
在体内分离到疫苗病毒株；
独特的临床综合征，例如与疫苗相关的麻痹性脊髓灰质炎。
更一般的因果关系评估依赖于使用诸如关联强度，发现的一致性，时间关系，潜在偏倚和可能的生物学机制之类的标准来权衡不同的证据。
在我国，早在2008年，原卫生部就曾颁布《预防接种异常反应鉴定办法》，规定如果在疫苗接种过程中出现受种者死亡、严重残疾的，群体性疑似预防接种异常反应的，以及对社会有重大影响的疑似预防接种异常反应，除了在地区卫生行政部门进行调查诊断以外，还会启动市级或省级专家组的调查程序。
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曾经发生的疫苗安全争议和误解 |
一个不愿意被看到的结果是，“疫苗的安全性存在严重问题”，这样的观念已经被一些人视为是事实。特别是，各种慢性疾病，如果还没有找到一个相对明确的病因时，由于相对普遍的免疫接种，使得所有的慢性病和免疫接种之间都变得很容易建立起一种假想的联系。
误解1：全细胞百日咳疫苗会导致永久性脑损伤
1974年，Kulenkampff及其同事报告了接受全细胞百日咳疫苗后出现的22例智障和癫痫儿童，新闻媒体随后进行了大肆报道。在接下来的几年中，由于担心不良反应，导致英国儿童的百日咳疫苗接种率从81％下降到31％，并进而导致超过100,000例百日咳病例和36例死亡。Kulenkampff的报告还导致了日本，瑞典和威尔士的免疫接种率下降和百日咳导致的死亡数增加。
然而，随后许多设计完善的设有对照的研究发现，接种全细胞百日咳疫苗的儿童中，智力迟钝和癫痫的发生率与未接种疫苗的儿童相似。
误解2：接种后出现的死亡就要归咎于疫苗接种
如果在接种疫苗后不久发生死亡，自然就会有一种疑问，即死亡是否是由疫苗引起的。即使调查未发现任何直接因果关系的证据，怀疑死亡与疫苗接种的关联也会对疫苗接种计划产生负面影响。
从历史上看，婴儿猝死综合征（SIDS）在可能与疫苗接种有关方面引起了最大的关注。在1980年代中期，反疫苗组织提出了这样一种观念，即全细胞百日咳疫苗可引起SIDS。在1990年代初，当推荐将乙型肝炎疫苗常规用于新生儿时，一个受欢迎的电视新闻节目提出了一个问题，即疫苗是否会引起SIDS。
SIDS的高峰期在2到3个月之间，这是婴儿相对集中接受计划免疫疫苗的接种时间段。因此，观察到疫苗接种和SIDS之间的巧合的短暂时间关系并不是意外的。自1990年代初以来，美国的SIDS死亡人数一直在下降，原因有多种，包括建议改变睡眠姿势。
SIDS曾经被推测和疫苗接种有关联
大量证据支持以下观点：疫苗接种与SIDS并非因果相关，包括2003年的报告拒绝包含全细胞百日咳的疫苗与SIDS之间的因果关系，以及同时接种多种疫苗与SIDS之间的因果关系。
再例如，2010年印度的一项HPV示范项目因接到宣传小组的要求而中止，当时收到报告，说接种HPV疫苗后有四人死亡。2013年12月，中国一家生产商生产的乙肝病毒疫苗接种后死亡的17名婴儿引起了广泛的媒体关注和公众关注，导致该疫苗被暂时停用。在所有这些例子中的调查都发现死亡不是由疫苗引起的。
在2014-15年美国多州麻疹暴发中，人们错误地将时间先后事件误认为是因果关系。早期，互联网上出现了未经证实的由MMR疫苗引起的死亡的说法。这些声明主要基于可公开获得的VAERS（疫苗不良事件报告系统）数据。
美国的VAERS系统是一种自愿报告系统，基于VAERS报告的任何有关接种疫苗后死亡的因果关系应谨慎作出判断
但是，VAERS是一种自愿报告系统，可以接受任何已提交的不良事件报告，而无需判断它是否是由疫苗引起的。基于VAERS报告的任何有关接种疫苗后死亡的因果主张应谨慎解释。当FDA和CDC医师审查了完整的VAERS报告以及随附的病历，尸检报告和死亡证明时，未发现任何相关模式表明与MMR疫苗接种有因果关系。
除极少数例外情况（例如过敏反应）外，证据并不表明疫苗接种与死亡之间存在因果关系。除了2003年对SIDS的审查之外，IOM（美国医学研究所）先前对VAERS中的死亡报告进行的审查得出的结论是，报告的死亡绝大多数是偶然的，与疫苗接种没有因果关系。
较新的VSD（疫苗安全数据链）研究对1300万以上的疫苗接种者进行了比较，将接种疫苗的研究人群的死亡率和死因与美国总人口进行了比较。接种疫苗后1或2个月的死亡率低于美国一般人群，并且死亡原因相似，提供了有说服力的证据表明疫苗接种与死亡风险增加无关。
争议3：接种疫苗会导致癌症
在1950年代末和1960年代初，用于制造灭活的脊髓灰质炎疫苗，脊髓灰质炎减毒活疫苗和灭活的腺病毒疫苗的猴肾细胞中存在猿猴病毒40（SV40）。后来，研究人员在从某些较为少见的癌症患者（间皮瘤，骨肉瘤和非霍奇金淋巴瘤）的活检样本中发现了SV40的基因片段，从而导致一些人推测疫苗接种与随后的癌症发展之间存在联系。
曾经推测用于制造疫苗的猴肾细胞中的SV40病毒会导致人类的癌症
然而，在已经或未曾接受过脊髓灰质炎疫苗污染的人的癌症中，也存在SV40的遗传残留物；从未接受过SV40污染疫苗的癌症患者被发现在其癌细胞中也有SV40的证据；流行病学研究表明，与未接种脊髓灰质炎疫苗的人相比，1955年至1963年间接种脊髓灰质炎疫苗的人患癌症的风险有所增加。综合起来，这些发现不支持1963年以前使用的脊髓灰质炎疫苗中所含的SV40引起癌症的假说。
还有几项研究评估了疫苗接种与白血病之间的可能关系。这些研究的结果表明，MMR、DTaP、Td、Hib、乙型肝炎和脊髓灰质炎疫苗与儿童白血病都无关。
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新疫苗的安全性始终会成为热点话题 |
生物技术的飞速发展导致了新疫苗的开发，并且正在开发新的递送技术，例如核酸疫苗和新的佐剂，以允许更多的抗原结合在一起，从而减少注射次数。尽管技术进步和对疫苗获得许可之前的安全性进行更彻底的评估应可导致开发更安全的疫苗，但仍将需要全面的上市后安全性监控系统。
由于在上市前研究中发现罕见、延迟发生的的疫苗安全性问题非常困难，再加上自媒体信息时代，有诸多准确性令人质疑的信息在互联网上迅速传播，以及媒体对争议的热切关注，较于相对罕见的不良事件，实际上疫苗安全性非常容易成为社会的热点话题。前不久牛津/阿斯利康和强生公司生产的两款腺病毒载体疫苗在观察到的与血栓事件相关后迅速成为互联网新闻的热点就是最好的实例。
部分新冠疫苗和血栓疾病的相关性成为热点话题
对于由疫苗引起的不良反应，临床和实验室研究对于确定不良反应的生物学机制至关重要，进而可能导致开发更安全的疫苗。临床研究对于制定更安全的疫苗接种方案（包括对以前经历过不良反应的人进行再接种）也至关重要。基因组学和免疫学方面的进展为阐明疫苗不良反应的生物学机制以及为可能具有较高不良反应风险的人群开发可能的筛选策略提供了特别的希望。
疫苗是预防疾病和死亡最成功、最具成本效益的公共卫生工具之一。但是，像所有医疗干预措施一样，疫苗并非完全没有副作用或其他不良后果的风险。及时、可信和有效的监控系统，对已发现的安全问题做出迅速反应的措施，对于预防疫苗接种的不良影响和维护公众对免疫接种的信心至关重要。
由于免疫接种通常是对健康人进行的，并且经常被推荐或强制执行以提供社会和个人保护，因此疫苗必须保持很高的安全标准。疫苗安全性监测和研究应能够敏感地检测到潜在的极低水平增加的风险，尤其是对于可能导致死亡或永久性残疾的不良事件。
我们之所以不懈地推进疫苗安全性监测，并且应用最新的生物技术以提高疫苗安全性的目的，说到底还是为了提高人类的健康水平，尽可能降低传染病流行对人类生命健康的影响，对于正在全球范围内大规模接种的新冠疫苗来说更是如此。
参考文献
Daniel A. Salmon, Neal A. Halsey (2016) How Vaccine Safety is Monitored in: The Vaccine Book. Academic Press, London. UK
Anne A. Gershon, Mona Marin, and Jane F. Seward（2018）Varicella Vaccines In:Plotkin’s Vaccines (7th ed) Elsevier， PA. USA