机体内所有细胞都依赖细胞内监测系统来维持其蛋白质组的稳态(蛋白酶稳定)。神经元对蛋白质毒素的攻击高度敏感，因此细胞内蛋白质平衡对神经元来讲尤为重要。随着人们年龄的增长，神经元中自噬等细胞内监测机能逐渐下降，细胞内有害蛋白质清除力降低，这大大增加了神经退行性疾病的风险。近来有研究人员发现，阿尔兹海默病（AD，俗称“老年痴呆”）与神经元内自噬密切相关。近日，《Cell》杂志在线发表了美国爱因斯坦医学院的研究人员带来的题为“Chaperone-mediated autophagy prevents collapse of the neuronal metastable proteome”的研究报告，发现分子伴侣介导的自噬可防止神经元亚稳态蛋白质组的崩溃。
DOI: 10.1016/j.cell.2021.03.048分子伴侣介导的自噬(CMA)是一种溶酶体中单个蛋白选择性降解途径，可在溶酶体相关膜蛋白2A (L2A)的介导下降解溶酶体内化底物蛋白。在这项研究中，研究人员分别在小鼠全身和神经元中敲除了L2A，使其发生全身或神经元特异性CMA阻滞，从而造成有害蛋白的堆积。结果显示，神经元CMA缺失可以导致细胞内蛋白质改变，进而导致神经元功能失调。
研究人员在AD患者的大脑中发现了CMA的转录下调，这可能增加了致病性AD蛋白的毒性作用。于是，他们在AD模型小鼠中制造CMA缺失，发现CMA缺失与神经变性相关蛋白产生了协同作用，从而增加了神经元疾病的易感性并加速了疾病的进展。
那么，激活CMA是否可以抑制AD的发生发展呢？在进一步实验中，研究人员假设CMA激活剂AR7激活CMA后可以增加神经元中有害蛋白的清除，进而影响病情进展。为了验证这一设想，研究人员使用了一种衍生物CA77.1（CA）对AD模型小鼠中的CMA进行激活，发现口服CA明显增强了小鼠视觉记忆，同时降低了小鼠焦虑和抑郁行为的发生，在水平网格测试中，这些小鼠的表现明显更佳。组织病理学分析也支持了CA给小鼠带来的积极作用，观察结果显示，口服CA的小鼠海马和皮层的β-淀粉样蛋白及相关病理改变显著减少，海马背侧的小胶质细胞和星形胶质细胞数量减少。也就是说，这种药物可以激活CMA，减轻神经元病理损伤，改善疾病症状。
总的来说，这项研究揭示了CMA在生理和病理条件下维持体内神经元蛋白质组的作用，证明了CMA激活对AD的正向作用。其中应用到的新药CA在AD模型小鼠中显示出了良好的疗效，有望用于人AD等神经退行性病变的治疗。目前，研究人员已开展了相关药物的开发工作，期待该产品能早日应用到临床治疗当中。参考资料：
[1]https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00379-2
