阿诺医药“first in class”潜力药AN0025与默沙东KEYTRUDA®联合用药的1b期临床在美完成首例患者给药
2020 年 8 月 24 日，专注全球首创新药研发的生物制药公司——阿诺医药（Adlai Nortye）宣布其有潜力成为 “first in class” 的口服 E 型前列腺受体 4 拮抗剂 AN0025 与默沙东抗 PD-1 肿瘤免疫治疗药物 KEYTRUDA®(pembrolizumab，帕博利珠单抗, 以下简称 “K 药”) 联合治疗多种实体瘤的 1b 期临床在美国完成首例患者给药。
该研究（AN0025S0103）是一项在美国和欧洲开展的开放、多中心临床 1b 期试验，包括剂量限制性毒性（DLT）观察期和拓展期 2 个阶段，旨在评估 AN0025 与 K 药联合治疗多种局部晚期 / 转移性实体瘤的安全性及初步疗效。在剂量限制毒性观察期，试验将纳入尿路上皮细胞癌或鳞状 / 非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的患者来验证 AN0025 与 K 药联用的安全性和耐受性，并决定是否推进到拓展期；拓展期在增加患者数量的同时将进一步纳入尿路上皮细胞癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、宫颈癌及结直肠癌的患者。在美国，首个入组的病人已经在犹他州大学亨茨曼癌症研究所完成给药，同时该研究在德州大学 MD 安德森癌症中心和弗吉尼亚大学癌症中心的患者招募工作也正在进行中。
所有入组的病人都将接受 AN0025 与 K 药的联合治疗，直到病人的病程出现进展，或者产生剂量限制毒性，或者退出临床，治疗时间最长不超过 35 个周期（大约 2 年）。在每个研究队列中，对于 AN0025 的不同剂量，K 药都将保持每 3 周给药 1 次，每次 200mg/kg 的固定剂量。
目前，全球制药巨头纷纷入场布局肿瘤微环境小分子调节剂。以近年来火热的 STING 激动剂来看，目前已有药物进入临床阶段的公司包括：ImmuneSensor Therapeutics（IMSA-101；临床 Ⅰ/Ⅱ 期）、GSK（GSK3745417；临床 Ⅰ 期；与 K 药联用）、BMS（BMS-986301；临床 Ⅰ 期；与 O 药以及 Ipilimumab 联用）、Spring Bank Pharmaceuticals（SB-11285；临床 Ⅰ 期；与 Atezolizumab 联用）、默沙东（MK-1454；临床 Ⅱ 期；与 K 药联用）；而对于经典的 PI3K 通路而言，目前已有三款针对血液瘤的药物上市，分别为吉利德的 Zydelig、拜耳的 Aliqopa 以及 Verastem Oncology 的 Copiktra，在实体瘤领域，诺华有一款针对乳腺癌治疗的 Piqray 于 2019 年上市，中国公司阿诺医药针对头颈癌开发的 buparlisib 也已进入全球多中心临床 III 期试验。
而 EP4 为本次联用的主角 AN0025 的主要作用的靶点，EP4 是人体中生产最广泛的前列腺素 PGE2（前列腺素 E2）下游的受体亚型之一。PGE2 能激活下游的四种 EP 家族受体亚型（EP1、EP2、EP3 和 EP4）的信号通路，使它们分别发挥各各自不同的生理功能。
EP4 抑制剂是目前与 K 药联用的主要候选药物之一。除了 STING 激动剂与 PI3K 抑制剂之外，在肿瘤微环境调控领域，EP4 抑制剂也正在获得更多热切的关注。其中，BMS 以高价从小野制药购入 EP4 抑制剂以开发药联用的实体瘤治疗新方案目前处于 Ia 期。
“在临床前研究中，AN0025 联合放疗、放化疗和免疫检查点抑制剂在不同的恶性肿瘤中显示出抗肿瘤活性，我们相信 AN0025 与 K 药的联用将有望为许多癌症患者，包括经一线或二线治疗后病情进展以及那些对 PD-1 免疫疗法无应答或耐药的患者，带来新的治疗方案。” 阿诺医药首席开发官 Lars Birgerson 博士指出，“我们希望可以提供创新性的肿瘤治疗方案，解决一些临床上未被满足的需求，让病人拥有更长生存期的同时，拥有更好的生活质量。”
早在 2019 年 1 月，阿诺医药就已经宣布与默沙东公司（在美国与加拿大称为默克）达成了关于 AN0025（EP4 拮抗剂）与默沙东抗 PD-1 肿瘤免疫治疗药物 K 药联用的临床试验合作协议，双方将在实体瘤患者中展开相关合作，以此评估联合用药治疗实体瘤的安全性及初步疗效。
对此，阿诺医药董事长兼 CEO 路杨曾表示，“AN0025 是一种全球研究进展较快的高活性和高选择性的口服 E 型前列腺受体 4 拮抗剂。初步临床结果显示，实体瘤患者在接受 AN0025 治疗后耐受性良好。此次合作的达成，是基于近期的临床前研究数据表明 AN0025 在治疗 PD-1/PD-L1 单药治疗无应答或者耐药的病人方面拥有巨大潜力。”
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