新研究解决千亿干细胞市场瓶颈，国内相关产业如何破局？
尽管多项研究已经证明，人类间充质干细胞（hMSC）在修复患病组织损伤及免疫治疗中存在广阔的应用场景，但对 hMSC 离体扩增速率、变异性的调控及干性的维持仍然存在瓶颈。
6 月 8 日，一项最新研究解决了由上述不可控因素所导致的人类间充质干细胞（hMSCs）治疗问题。通过对人间充质干细胞的全基因组分析，研究人员将 GSTT1（谷胱甘肽 S - 转移酶θ）鉴定为 hMSC 可扩展性的新型基因组 DNA 生物标记。
研究发现，含有 GSTT1 基因组缺失的人骨髓间充质干细胞（hMSCs）具有很高的生长能力、可以增强 hMSCs 集落形成能力并具备较长的端粒（端粒长度过短可诱导细胞衰老或凋亡，并与衰老及其相关的疾病有关）。研究由 A * STAR 新加坡基因组研究所领头，A * STAR 新加坡基因组研究所成员、现为卡塔尔生物医学研究所的成员 Lawrence Stanton 博士是研究论文的主要通讯作者，该论文已在 Stem Cells 上成功发表。
（来源：Stem Cells）
也就是说，研究发现的生物标记物 GSTT1 让 hMSCs 的筛选过程不再是 “盲人摸象”，未来，我们可以利用它评估 hMSCs 的质量，最大限度“反哺” 于临床应用。
STEM CELLS 主编 Jan Nolta 博士如此评价这项研究：“对于干细胞治疗的临床应用来说，通过预先筛选供体，来选择生长状态良好 MSC（间质干细胞）是至关重要的一步，为了防止因 MSC 无法大量扩增而导致的失败，许多团队一直在寻找这样的筛选工具和相应的生物标记物，但到目前为止，还没有办法在骨髓收获之前对干细胞质量进行评估，本项研究填补了这一空白。”
间质干细胞筛选的“指路明灯”——GSTT1 是如何被发现的？它的发现将给干细胞疗法带来哪些颠覆性的改变？
千亿干细胞市场的瓶颈
间充质干细胞（MSC）是干细胞家族的成员，具有自我复制能力和强大分化潜能，因此评价为 “干细胞中的孙悟空”，拥有“九九八十一变” 的能力。同时，间充质干细胞拥有其他干细胞所没有的优点，那就是它独有的向损伤组织定向迁移并根据具体环境来调节免疫反应的能力，这使其在临床应用上表现了巨大的潜力。针对间充质干细胞的这些特性，目前国内外的科学家们已经在间充质干细胞领域开展了深入的科学研究，以期充分了解和认识它强大的可塑性。
目前已有 600 多项临床试验正在使用骨髓间充质干细胞治疗不同的适应症，包括对自身免疫性疾病、软骨修复和神经退行性疾病的治疗，迄今为止已有 2000 多名患者接受骨髓间充质干细胞治疗。
图丨 hMSs 相关临床试验招募进展情况节选（来源：ClinicalTrials.gov）
但人类骨髓间质干细胞的可扩展性、治疗效力的可变性限制了它们在再生医学中的应用。目前，MSC 通常从低产供体中分离出来，且表征不佳，每次移植所需较高的细胞剂量也加剧了上述不良效应的产生。例如，对于移植物抗宿主病（GvHD），目前常规的推荐摄入量与患者体重直接相关，每千克体重需要注射 2×106 至 6.8×106 个 MSC 细胞。除此之外，常规的骨髓抽吸物中有效的 MSC 仅占 0.01%，因此，需要长时间的离体培养、扩增以产生足够 MSC，这一过程也会对 MSC 的干性产生不利影响。可见，供体质量的把控仍然是 hMSC 临床应用中最紧迫的问题之一，特别是在提取干细胞之前筛选供体。因此，人们越来越关注评估供体的临床特征以改善 MSC 质量。
令人惊讶的是，虽然全球干细胞市场在 2019 年已达到 1200 亿美元，但仍然没有有效的生物标志物被用于成人供体干细胞质量的前瞻性筛选。即使国际细胞治疗学会（ISCT）曾提出了一种可供干细胞筛选的标记物，但仍然无法保证离体扩增过程中 MSCs 的自身质量。
目前，常规筛选依赖于使用一系列细胞测定的方法来监测干细胞的特性，包括评估旁分泌因子（周边或局部组织细胞分泌的信号传递或生物活性分子）、它们的免疫调节能力以及细胞大小，但测定过长耗时耗力。另一种流行的策略是利用一种或多种细胞表面标志物，包括 STRO1（常用的间充质干细胞标记蛋白）、SSEA4（特异性胚胎抗原 4）、CD49a（整联蛋白）、CD146（粘附分子）和 CD271（低亲和力神经生长因子受体）来富集 MSC，虽然有效，但这些方法仅针对从体内提取出的 MSC，无法从根源完成筛选。
“到 2025 年，全球干细胞疗法的市场预计将达到 2700 亿美元以上，挖掘有效的生物标志物并用于筛选未来捐献者的干细胞则显得尤为迫切。”研究的主要研究成员之一， A * STAR 医学生物学研究所的 Simon Cool 博士表示，“同时，再生医学、细胞及基因工程的迅猛发展也对满足该需求产生了推动作用。”
研究人员在早期的一项研究中，按照年龄和性别纬度，将人类供体的 hMSCs 分为高生长能力组和低生长能力组，并建立了鉴定具有增强效力的干细胞的标准，Lawrence Stanton 博士说，“这些 hMSCs 显示出较强的增殖潜力，这与克隆形成能力、端粒更长细胞的占比、某些细胞表面标志物的高表达以及改善介导异位骨形成的能力有关。”
在上述指标信息的基础上，最新研究通过对上述细胞进行分子分析，以期更好地了解是什么让间质细胞具备较高的实用性。基因芯片分析显示，具有谷胱甘肽 S - 转移酶θ（GSTT1）基因组缺失的 hMSC 具有高生长能力，该基因是促使体内清除谷胱甘肽和毒素的基因家族的一部分。无 GSTT1 表达的 hMSCs 具有更长的端粒，并且表现出较强的自身克隆和生长为完整菌落的能力，这两个因素都是影响 MSC 作用效果的重要决定因素。
图丨 GSTT1 敲低后 hMSC 的克隆潜力和菌落生长能力普遍增强（来源：上述论文）
Simon Cool 博士表示：“我们的研究成果契合临床实用性，可用于选择潜在的供体来创建高质量的 hMSC 细胞库，并全面改善干细胞疗法的效果。”
全球十余款干细胞产品上市，中国无一获批
干细胞移植或干细胞治疗是目前最广为人知的干细胞治疗方式，间充质干细胞是目前干细胞药物中的主流，成为阿尔兹海默症、渐冻症、糖尿病、脑中风、骨关节炎、红斑狼疮等许多疾病的新突破口。
目前全球共有十余款获批上市的干细胞新药。其中有三款——比利时的 TiGenix 公司研发的 ChondroCelect 干细胞药物、美国 Osiris 公司研发的 Prochymal 干细胞药物、韩国的 Medi-post 公司研发的 Cartistem（可特立）干细胞药物都获得了两个国家的审批。
点击查看大图（来源：根据公开资料整理）
有数据显示，到 2020 年，我国干细胞市场将高达 1200 亿元。全球市场调研机构 ARC 的报告指出，未来几年亚太地区将占据更多市场份额，尤其是中国。
庞大的干细胞治疗产业链可分为产业链前端和后端，产业链前端主要是相关基础研究、搭建资源库，这一部分又包括生物制剂、生物实验耗材及设备等，生物试剂行业主要为干细胞采集与存储提供保存液、消化酶、培养基、冻存试剂等。生物实验耗材为其提供一次性无菌培养皿 / 瓶、离心管等试验耗材。生物实验设备为其提供干细胞检测和制备的仪器设备。
后端包括开发干细胞制剂、新药、医疗技术应用等。干细胞产品包括干细胞药物、干细胞移植技术、干细胞美容与抗衰老技术，以及组织工程中的种子细胞、基因治疗的细胞载体、基于干细胞的药物筛选模型等。
按照产业链上中下游来看，上游主要是干细胞的采集及存储，相对成熟；中游包括干细胞制备和扩增、新药及技术研发，这是目前竞争最为激烈的领域；下游就是干细胞移植和治疗等具体应用。
国内干细胞疗法在 2012 年左右被叫停后，在 2018 年 CDE 再次开放了干细胞药物注册受理渠道，截至 2020 年 6 月 9 日，CDE 受理的干细胞新药申请共 28 项，大部分处在在研阶段，尚无任何形式的药物上市。
国内的干细胞产业化应用主要在干细胞存储、细胞制备、治疗解决方案等方面，干细胞基础研究仍处在探索阶段。目前相关的上市公司包括中源协和、冠昊生物、圣济堂等，其他知名公司包括博雅控股集团、霍德生物、艾尔普再生医学科技、北科生物、赛莱拉干细胞科技等。不同规模的干细胞产业相关企业已经有近百家。
图 | 国家干细胞工程产品产业化基地（来源：邦丽德）
此外，国内还建立起多家产业化基地，包括国家干细胞产业化华东基地、国家干细胞产业化天津基地、青岛干细胞产业化基地、无锡国际干细胞联合研究中心、泰州国家生物产业基地干细胞产业化项目基地等。
因为干细胞产业具备多学科高度综合的特点，需要包括分子生物学、药学、生物工程、临床医学等多学科高层次人才的跨学科合作，所以这一领域有较高的技术和人才壁垒，同时，因为干细胞技术还处在探索阶段（除了造血干细胞移植），更多的技术还停留在实验室，商业转化需要投入大量的人力、资金、资源支持，同时在国家层面还需要不断完善监管体系。
参考：
https://stemcellsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/stem.3203
http://www.cas.cn/kxcb/kpwz/201410/t20141027_4231029.shtml
https://www.genengnews.com/news/potential-biomarker-identified-for-prescreening-donors-hmscs-growth-capacity-and-potency/
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