百济神州抗癌新药再刷新“出海”纪录的背后

2019 年，首个国产 BTK 抑制剂泽布替尼获 FDA 批准上市，实现中国本土原研抗癌新药出海 “零的突破”。时隔一年，百济神州自主研发的 PD-1 抗体药物百泽安（Tislelizumab，替雷利珠单抗注射液，以下简称替雷利珠单抗）再次创造本土抗癌新药出海的新纪录。

北京时间 1 月 12 日，百济神州宣布与瑞士制药巨头诺华公司（Novartis）达成合作与授权协议，诺华将会获得在多个国家的开发、生产和销售替雷利珠单抗（Tislelizumab）权益。根据协议，百济神州将会获得 6.5 亿美元首付款，总交易金额超过 22 亿美元。

这项合作刷新了中国本土创新药 License-out 首付款记录，创下当前国内单一药品授权交易金额最高记录。

在百济神州中国区总经理兼公司总裁吴晓滨看来，泽布替尼改变了中国抗癌药 “只进不出” 的局面，而国产 PD-1 替雷利珠单抗则让患者以亲民的价格享受上具有国际品质的药。

替雷利珠单抗的 “出海” 之路称得上是“柳暗花明又一村”。早在 2017 年，百济神州与新基达成了共计 13.93 亿美元的授权转让协议，2019 年 BMS 收购新基后退回替雷利珠单抗，并为这次爽约支付了 1.5 亿 “分手费”。

BMS 选择放血退回替雷利珠单抗，无疑是其已经手握 PD-1 重磅产品 “O 药”（Opdivo）。作为一家面向全球的生物制药公司，百济神州势必会将替雷利珠单抗推向全球市场，而将 PD-1 抑制剂 License-out 给跨国药企则是其 “出海” 的一大可行路径。2019 年，BMS 将百济神州的替雷利珠单抗归还之时，就有业内人士分析，诺华和安进可能是潜在的 “买家”，毕竟在国际制药巨头中，这两家公司还没有上市的 PD-1 药品。

时隔一年后，替雷利珠单抗最终花落诺华。据了解，这项交易预计将于 2021 年第一季度完成。

“PD-1 在联合用药中潜力巨大，能够通过联合用药丰富产品管线组合。这对中国甚至全球制药业都是一个令人兴奋的消息。” 百济神州创始人、董事长兼首席执行官欧雷强（John V. Oyler）博士在当天召开的新闻发布会上这样说。

诺华肿瘤全球总裁尚曦文 (Susanne Schaffert) 博士表示：“我们很高兴能与百济神州合作，将替雷利珠单抗带给全球各地的患者，并将其与我们丰富的产品线结合，为患者开发变革性的组合疗法。” 诺华是唯一一家同时致力于靶向治疗、放射性配体治疗、细胞和基因治疗以及免疫治疗这四种平台治疗癌症的医药公司，与百济神州的合作协议拓展了诺华这一战略。

“诺华不只关注血液瘤，在实体瘤都有很多布局。它之所以现在与百济神州的 PD-1 进行合作，也是尽快加速他们管线和 PD-1 联合用药试验的探索。” 百济神州高级副总裁、全球研究和亚太临床开发负责人汪来说。

图 | 百济神州新闻发布会现场嘉宾（来源：百济神州）

并非转让 “中国之外” 所有地区权益

PD-1 迎来 2021 年开年以来的第一大单，这也是继百济神州自主研发抗癌新药泽布替尼后，又一项 “出海” 里程碑事件。

这并不是国内 PD-1 领域的第一项 License-out 交易。2020 年，国内 PD-1/PD-L 1 领域发生多笔 License-out 交易。基石医药以总额 4.8 亿美元将其 PD-L1 抑制剂舒格利单抗在中国大陆权益授权给辉瑞，以 13 亿美元将舒格利单抗和 PD-1 产品在大中华区以外国家和地区权益许可给 EQRx。信达与礼来达成总计超 10 亿美元的合作，礼来获得信迪利单抗在中国以外地权的权益。

图 | 近期中国 PD-1/L1 单抗 License out 案例（来源：百济神州）

除了金额更高以外，此次合作的另一个特点在于，不同于其他海外授权案例，被授权方几乎获得了中国以外所有地区的权益，百济神州仍然保留了中国区、大中华区以外市场的部分权益，这次合作并非是 “中国之外”。

这项合作所涉及的国家包括美国、加拿大、墨西哥、欧盟成员国、英国、北欧国家、俄罗斯和日本等。完成交易后，双方将会在上述国家共同开发替雷利珠单抗，诺华负责临床试验的注册申请工作和产品商业化工作。据悉，诺华将会主导美国市场的商业化工作，百济神州将会负责近 20% 的商业化工作。欧雷强认为，这样既可以为诺华在美国市场提供支持，同时也可以提高百济神州的商业化运营能力。

百济神州拥有在“一带一路”国家对替雷利珠单抗的开发权益。“我们保留了占全球总人数 60-70% 发展中国家和地区的开发和销售权益，包括中国、非洲、中东、拉美国家。我们希望让这些发展中国家和地区的病人也用上具有国际品质的好药”。吴晓滨博士在发布会上说。

全球最终能用到 PD-1 的人大约只有需要它的患者的 10%，也就是说有 90% 左右符合情况的患者无法用到。吴晓滨认为，这个局面需要改变，此前的创新药 NDA 申请首先要有欧美的注册，而当中国创新药跑出来之后，监管互认、加快注册审批流程将是形成创新药全球覆盖的闭环的重要逻辑。"如果这条路打通了，中国创新药能够更快的进入发展中国家的市场，这就能更好的惠及患者了"。

另一方面，诺华和百济神州均有权在全球范围内推进替雷利珠单抗与其他产品联合用药的临床试验，并将保留联合用药管线的全球商业化权利。同时双方也可以在各自销售区域内选择与第三方合作。

百济神州将会为正在开展的替雷利珠单抗临床试验提供资金，而诺华将会为在授权地区性开展的注册性、桥接或药品上市后的研究提供资金。

“高颜值” PD-1 表现如何？

“替雷利珠单抗是一款'高颜值’的 PD-1 单抗，也是目前唯一一款对抗体 Fc 段进行改造、具有差异化的 PD-1 单抗。” 汪来说。

图丨替雷利珠单抗（来源：百济神州官网）

事实上诺华产品管线中并非没有 PD-1 单抗，其 Spartalizumab 已经开展了多项单药和联合用药临床试验，进展最快的试验已经进入临床 III 期阶段。那么诺华为何还会选择再砸重金购买替雷利珠单抗？

诺华发言人在接受海外媒体采访时说：“替雷利珠单抗对诺华而言是一种有吸引力的资产，扩大了我们在检查点抑制剂领域的布局，也为诺华提供了针对更多适应症（比如肺癌）推出 PD-1 产品的机会。这款产品将会作为 Spartalizumab 的 “补充”，诺华也将会继续推进 Spartalizumab 联合疗法针对部分适应症的临床试验，这些试验不会与替雷利珠单抗重叠。替雷利珠单抗将会探索更多适应症，不会与诺华在研 PD-1 产生直接竞争关系。”

诺华方面看好替雷利珠单抗与其现有产品进行联合用药的潜力，并计划开展替雷利珠单抗联合用药疗法，以此搭建多条不同肿瘤产品管线，尤其是在实体瘤领域。

“我们相信科学，而科学的证据也表明每一款 PD-1 单抗都不一样、都有各自的特点。” 欧雷强说。

而在吴晓滨看来，达成这项创纪录协议的背后是替雷利珠单抗在癌症治疗领域所表现出的硬核实力。

替雷利珠单抗是最早在海外开展临床试验、且全球临床试验数量最多的国产 PD-1 单抗，拥有全球临床试验数据。截止目前，在全球共开展 15 项注册性临床试验，累计入组 7700 多例患者，包括中国以外 20 个国家和地区近 2500 例患者。国内另一家创新药生物制药公司君实生物同样对其 PD-1 特瑞普利单抗项关键注册临床试验。

2020 年底国产四款 PD-1 全部进入医保后，国内 PD-1 的竞争力落在价格和适应症上。

在价格方面，据消息称，按照每 100mg 来算，君实生物的 PD-1 价格最低，百济神州和恒瑞医药价格相近。按照年治疗费用来算，百济神州的替雷利珠单抗年治疗费用可能相对较高，费用约为 8 万元，君实特瑞普利单抗的年治疗费用约 7.7 万元，恒瑞的卡瑞利珠单抗年治疗费用预计为 5.4 万元左右，信迪利单抗年治疗费用约 9.88 万元。替雷利珠单抗在价格方面不具竞争力。

价格相差并不特别明显的情况下，适应症就是“兵家必争之地”。

目前，替雷利珠单抗获批适应症为典型霍奇金淋巴瘤和转移性尿路上皮癌。恒瑞医药的卡瑞利珠单抗已获批晚期肺癌、肝癌、食管癌、典型霍奇金淋巴瘤四大适应症，且这四项适应症均进入国家医保目录，君实和信达分别针对黑色素瘤和典型霍奇金淋巴瘤进入医保目录。

图 | 四款国产 PD-1 进入医保目录（来源：新版医保目录）

从上表可以看出，国产三大 PD-1 信迪利单抗、替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗都将霍奇金淋巴瘤作为首发适应症申请上市，其中替雷利珠单抗客观缓解率（ORR）超 90%。在中国淋巴瘤的发病率呈逐年上升趋势，目前发病率约为 6.68/10 万人，其中 HL 发病率约为 0.6/10 万人，经典霍奇金淋巴瘤 (cHL) 占霍奇金淋巴瘤（HL）的 95%。

典型霍奇金淋巴瘤竞争比较激烈，但是尚无针对尿路上皮癌的 PD-1 单抗进入医保，这一适应症会是替雷利珠单抗的一大竞争力。尿路上皮癌是一种易复发的恶性肿瘤，占到膀胱癌的 90%-95%，一旦进入晚期，如果没有通过手术根除，患者的治疗选择非常有限，五年生存率仅为 5%。近年来膀胱癌发病率呈逐年增长的趋势，据统计全球每年新诊断的膀胱癌患者超过 350000 名。替雷利珠单抗为尿路上皮癌提供了一种全新疗法。

替雷利珠单抗进入医保之后，下一阶段将会进入产品放量阶段，产能也将是生物制药公司面临的一大考验。百济神州方面正在扩大产能，加快广州基地建设。2020 年 12 月，百济神州旗下生产 PD-1 产品的第二工厂正式竣工，第三工厂建设同步启动。第二工厂落成后，至此百济神州广州基地将拥有 24000 升生物药产能。而未来第三工厂完工后，总产能有望达到 64000 升。

盈利支柱之一将释放更大潜力

2020 年前三季度，百济神州总营收为 2.09 亿美元，其中 PD-1 替雷利珠单抗营收就达到了 9989 万美元，差不多占据总营收的半壁江山。替雷利珠单抗绝对算得上是百济神州盈利的一大支柱。

“大家一直认为，百济神州的研发投入一直很烧钱，但是实际上研发也可以把钱挣回来。与 BTK 抑制剂不同，替雷利珠单抗应用更广泛，与我们在研的多种管线（尤其是早期管线）都能进行联合用药，并形成多种产品组合。对于百济神州来说，替雷利珠单抗在联合用药中会逐渐释放更多的潜力。” 汪来说。

目前，替雷利珠单抗正在全球开展肝癌、非小细胞肺癌、鼻咽癌、食管鳞状细胞癌、尿路上皮癌等注册性临床试验。吴晓滨透露其中已经递交申请的三项适应症即将获批，包括不可切除肝细胞癌、联合化疗一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）以及另一项联合化疗一线治疗晚期非鳞状 NSCLC。2020 年 11 月，百济神州宣布替雷利珠单抗针对接受铂类化疗后二线或三线局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的全球 III 期临床试验达到中期分析主要终点。

图 | 早期在研管线（来源：百济神州）

专注于医疗保健领域的投行 SVB Leerink 分析师 Andrew Berens 表示，替雷利珠单抗在后期临床试验中表现强劲，截止在 2020 年 5 月，最高销售额 7.68 亿美元。全球化推广和销售将会为诺华带来更多增长动力，一定程度上挑战默沙东的重磅炸弹 “K 药” Keytruda。

“与跨国药企诺华达成合作充分显示出国际主流市场对于百济神州的认可，同时也能加快欧美发达国家患者尽快用上替雷利珠单抗。这从侧面也反映出了中国制药行业日益增强的硬核实力。”吴晓滨说。

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