【文献快递】放射外科作为显微外科手术的辅助:术前经立体定向放射外科治疗的颅内动静脉畸形显微外科手术切除后的结果
2021年6月11日《Journal of Neurosurgery》杂在线发表美国Stanford University Medical Center的Mark Bigder, Omar Choudhri, Mihir Gupta,等撰写的《放射外科作为显微外科手术的辅助:术前经立体定向放射外科治疗的颅内动静脉畸形显微外科手术切除后的结果。Radiosurgery as a microsurgical adjunct: outcomes after microsurgical resection of intracranial arteriovenous malformations previously treated with stereotactic radiosurgery 》 （doi: 10.3171/2020.9.JNS201538. ）。
目的:
对动静脉畸形(AVMs)进行显微外科手术切除，可以通过立体定向放射外科分期辅助治疗，然后以延迟方式切除。这种方法对于高Spetzler-Martin (SM)级别的病变特别有用，因为放射外科可以减少通过AVM的血流，降低病变的SM级别，并诱导组织病理学变化，从而使AVM更易于被切除。作者介绍了他们28年治疗动静脉畸形的经验，辅助放射外科治疗后手术切除。
随着时间的推移，一种治疗动静脉畸形(AVMs)的多模态方法，即在推荐治疗前对每一个AVM进行个别评估，已被广泛接受。虽然单一方法可以消除小型AVMs，但在大多数大型或复杂的AVMs患者中，需要联合方法，因为积极使用单一方法会导致并发症发生率和死亡率的增加。尽管多模式的方法认识到双重或三重模式治疗的重要性，但这不应被误解为显微手术、放疗和栓塞是等效的治疗方式。有争议的ARUBA(未破裂脑动静脉畸形的随机试验；ClinicalTrials.gov标识符:NCT00389181)的研究强调了未破裂动静脉畸形治疗的高并发症发生率，特别是在主要使用栓塞治疗时。因此，必须认识到每一种治疗方式的优点和缺点。
显微手术是治疗动静脉畸形的有效方法，特别是对低Spetzler-Martin (SM)级别动静脉畸形有低的并发症发生率。放射外科是另一种有效的治疗方法，特别是对于小的动静脉畸形，10年以上的闭塞率高达93%。相反，虽然栓塞是治疗AVMs的重要辅助手段，但其本身很少能治愈。虽然一些中心报告了通过积极的经动脉和经静脉治疗的治愈性AVMs栓塞，但栓塞治疗的现实治愈率约为12%，报道的再通率很高。然而，栓塞可以作为一种重要的显微外科手术前或放射外科治疗前和放射外科治疗后的工具，与其他方法相结合，可帮助降低并发症发生率和提高治愈率。
过去，积极尝试动静脉畸形手术导致了很高的神经系统并发症发生率和死亡率。同样，照射容积>10 cm3或大于3 cm的AVM ,需要降低剂量以减少放射副作用，从而导致较低的闭塞率。一些策略，如剂量大分割、体积分期和重复放射外科（dose hypofractionation, volume staging, and repeat radiosurgery），已被用于安全照射大的动静脉畸形，结果是带来稍高的闭塞率。放射外科的一个重要的次要影响是，它使病变更适于接受显微外科手术切除（it renders lesions more amenable to microsurgery）。
虽然显微外科手术和放射治疗被认为是各自的最佳的（definitive）治疗途径，但它们也是互补的。很少有报道承认放射治疗能降低一些动静脉畸形的级别，使其更易于接受显微手术治疗。
1996年，本组首次报道了放射外科对显微手术切除的33例动静脉畸形的正面影响。我们现在报告我们对95例既往接受过照射的动静脉畸形的患者进行显微手术切除的最新经验。这是迄今为止发表的关于对放射外科治疗过的颅内动静脉畸形行切除术的最大规模的经验，其中包括了多模式治疗需要考虑的重要因素。
方法:
作者回顾性复习了1990年1月至2019年8月在其所在医疗机构治疗的脑动静脉畸形患者的记录。所有接受立体定向放射外科(伴有或不伴栓塞)，然后手术切除的患者都被纳入研究。在1245例患者中，95例符合纳入标准。采用单因素和多因素回归分析来评估关键变量与临床结果之间的关系。
结果:
大部分病变(53.9%)为高级别(SM IV-V级)，31.5%为中等级别(SM III级)，16.6%为低级别(SM I-II级)。半数(49.5%)患者以出血为首发症状。84%的患者达到完全切除，而对16%的患者进行了部分切除术，其中大多数接受附加的的放射外科治疗。79.8%患者改良Rankin量表(mRS) 0-2分，20.2%患者预后差(mRS评分3-6分)。63.8%患者mRS评分改善(44.8%)或稳定(19%)，而36.2%患者mRS评分下降。其中包括22例(23.4%)AVM出血的患者和6例(6.7%)在围手术期外但AVM闭塞之前死亡。
讨论：
特别是对重要功能区的小的和/或低级别病变（particularly small and/or low-grade lesions in eloquent territories），放射外科已经成为部分AVMs的最佳治疗方法。疗效取决于照射剂量、AVM体积、精确靶向和内在的AVM属性（intrinsic AVM properties）。在最大程度闭塞前有长达3年的潜伏期，在此期间AVM仍有出血的风险；22例(23.4%)患者在放射外科和手术切除之间发生了出血。特别是对于体积较大的AVM，放射外科已经以新的方式用于AVM治疗；随着体积的增大，最大辐射剂量必须降低，以防止大体积的高剂量产生副作用。剂量大分割和体积分期已被用于减少高剂量治疗大体积AVM的副反应。这些分期策略通过单独使用放射外科提高了大型AVMs的闭塞率；然而，完全闭塞率仍约为47.5%，体积分期更为有利。这使得有50%或更多的大的接受过放射治疗AVMs有不完全的反应或无反应。
一种策略是重复放射外科治疗，10年的成功率为62%-80%。我们的研究试图以不同的方式认识到放射外科治疗AVMs是最佳（definitive）显微手术切除的术前辅助手段。在我们的95例接受放射治疗和随后的显微手术的患者中，79例(84.0%)患者在最后一次手术后实现了AVM的闭塞，81例(86.2%)患者对不完全切除的AVM的再次放射外科后实现了AVM的闭塞。这些患者多为SM III级-V级动静脉畸形，最初不适于显微手术切除。对放射外科的部分反应使这些动静脉畸形更易于接受手术治疗。
我们之前研究了AVM环境中使用辐射引起的病理改变，并在本系列中做了进一步的观察。放射可导致继发于血管壁内膜增生、玻璃样变和钙化的血管内膜增生（endothelial proliferation secondary to intimal hyperplasia, hyaline and calcific changes in the AVM wall），以及AVM血管血栓形成或坏死。如预期的那样，这些变化与剂量有关，在剂量>30Gy下产生放射副反应的可能性增加。切除术中观察到特别是小的白质供血动脉，AVM供血动脉透明样变，从而提高了双极电凝封闭AVM供血动脉的能力。通常情况下，这些供血动脉会缩回到白质内，由于它们的壁缺乏正常的结构完整性，它们对双极电凝反应不佳，导致持续出血，经常需要微型AVM夹。放射外科治疗可以使AVMs体积减小，更易于被管理，，特别是重要功能区部分，但也可以是由于微环境的改变。因此，即使可能继续有动静脉分流和畸形血管巢充盈，残留的动静脉畸形仍会发生病理改变。根据我们的研究，93%的切除标本在AVM的大部分中有部分的或完全的血管血栓形成，从而再次表明部分放射外科治疗的成功。接受过放射外科治疗的动静脉畸形可以很好地接受手术，体积减小，因与内膜增生、透明样变和血栓形成相关，显微外科组织处理得以改善。
我们首次在33例患者中报道了我们的经验，其中28例患者完成了完整的显微手术切除，大多数患者的临床结果为优秀或良好，临床结果与AVM的治疗前分级有关。这一发现已被我们当前更新的系列研究所证实，在单因素分析中，较低的SM分级与完全切除术相关。多变量分析失去了这种相关性，这可能代表了放疗显著降低大型AVMs级别的能力，使其更易于被切除；因此，解剖因素，如大小，重要功能区和静脉引流的影响较小。我们认为这是部分放射外科治疗成功的表现，放射外科使这些大型动静脉畸形更易于被切除。虽然SM分级可以预测显微手术切除AVM的结果，但其他系列研究发现它也可以预测AVM对放疗的反应。Abla和同事报道了18例无法手术的大的动静脉畸形患者，他们接受了体积分期放射外科治疗，将他们的动静脉畸形降低了1.5 SM分级。对这些动静脉畸形可以进行手术，随后通过显微手术治愈。手术的并发症发生率与放射治疗后SM分级降低有关。为了本研究的目的，我们没有重复此分析。然而，我们认为，在我们的研究中，放疗作为一种术前辅助治疗降低了很大一部分患者的SM等级。我们研究的另一项发现是，患者年龄的增加与第一次手术后完全切除的可能性较高相关(OR 1.09, p = 0.009)。对这一发现的一种可能的解释是，在儿科患者中，如果面临术中大量失血，我们的做法是降低确保最大程度切除的积极性。我们将选择尽可能安全地进行完整的切除，并在以后治疗残余的AVM。
在我们的系列中，栓塞主要是作为放射外科治疗前的辅助手段，由于氰基丙烯酸正丁酯胶（N-butyl cyanoacrylate glue）具有优良的粘聚闭塞性（excellent cohesive obliterative properties），因此它是首选的药物。我们使用一个最大程度的栓塞策略，通过适当的动脉蒂（appropriate arterial pedicles），以减少体积的放射手术靶区为目的。共81例(85.3%)患者接受了栓塞治疗，大多数患者将栓塞作为治疗第一步。然而，关于对动静脉畸形栓塞如何影响放射治疗的反应仍有争议。一些大的中心研究显示栓塞过的动静脉畸形的闭塞降低，但作用没有显著名性。我们的数据显示，放射外科治疗前栓塞后AVM体积显著减少和基于放射外科的AVM评分显著降低，闭塞率与单纯放射外科治疗的AVM相似(尽管我们的系列有更大的畸形血管巢体积)，但没有增加神经系统并发症发生率。
我们认为当栓塞减少了血管动静脉畸形的体积而不仅仅是血流，其是放射治疗的有效辅助手段。虽然栓塞可以靶向AVM畸形血管巢内的一小部分，并减缓整体血流，但它可能不会导致放射手术靶区的体积减少。栓塞材料产生的伪影通常被认为导致不准确的靶向，栓塞动静脉畸形后的的临时再通（interim recanalization）被认为是辐射后动静脉反应较低的原因。我们使用融合CT和MR数据的3D血管造影进行放射外科计划，并发现它在定位AVM病灶时更准确。此外，我们还发现栓塞有助于治疗某些动静脉畸形的高危亚分组，如畸形血管巢内动脉瘤和高流量的分流。高流量血管结构特征，如供血动脉扩大、畸形血管巢周围血管生成和高流量的动静脉分流，已被发现与放射外科AVM闭塞呈负相关。因此，我们认为，在进行最终的放射手术或显微手术之前，如果有合适的动脉蒂，应最大限度地使用栓塞。我们目前的研究支持这种方法，考虑到栓塞作为第一次治疗的患者与放射治疗的患者(56比6)更有可能在第一次手术中完全切除(补充表2)。
针对AVM体积的任何形式的分段对降低并发症发生率是重要的。在我们的系列中有许多患者大多数是以早期间隔方式（an early-interval fashion），在同一周内接受了2或3期手术。术中遇到大量出血或神经监测电位变化时，决定手术分期。我们在之前的系列报道中报道了巨大动静脉畸形分期手术的概念，我们认为这降低了正常灌注压突破出血的可能性。目前的系列支持我们的治疗理念，栓塞和分期手术不会增加不良临床结果的可能性。
放射手术失效前的最短潜伏期为3年。在这个系列中，最后一次放射外科治疗和显微手术之间的平均时间间隔是4年。因此，大多数患者在接受最终的显微手术治疗前都要经过几年的治疗。放射外科的最大边缘剂量相当一致，在20至30Gy之间，在整个系列中使用了多种放射方式。这是因为有些患者是在20世纪90年代早期治疗的，当时氦离子、质子束和直线加速器的使用比较普遍。栓塞的使用、放射外科治疗方案类型的异质性、治疗后随访时间以及评估闭塞的方式是我们数据的局限性。最后一次治疗后的平均随访时间从几周到20年(平均3.8年)。许多患者是从国际和州外医疗机构转来的，因此往往选择在当地机构长期随访。由于患者年龄和供者偏好等多种因素，有一些患者通过CTA/MRA而不是DSA确诊AVM闭塞。当未进行DSA检查时，我们建议在首次MRI确认的病灶消失后再进行延迟MRI/MRA检查。最近，我们已经推荐磁共振成像结合动脉自旋标记(ASL)序列来检查这类患者。在我们的系列研究的后一部分，我们使用了剂量大分割和体积分期；因此，我们对放射手术的初始反应率可能没有目前看到的那么高。
我们分析了最佳结果，即在AVM完全闭塞后mRS评分稳定或改善，作为AVM完全闭塞和最终mRS评分之外的单独结果，因为该变量反映了接受治疗的患者的理想情况。尽管本研究人群中超过一半的AVMs为高级别病变，但58%的患者获得了最佳结果。
然而，这种结果测量的一个局限性是，它未能捕捉到AVM完全闭塞且mRS评分可能从0下降到1或2的患者;我们也认为这是一种成功的治疗方法，特别是考虑到终生有很高的破裂风险和潜在的神经功能障碍。
由于本研究中治疗的患者跨度达30年，最近在血管内栓塞、术中映射、立体定位导航和显微手术工具方面的改进，使得显微手术切除病变成为可能，而这在本系列早期也许不可能。然而，术前辅助放射外科治疗的积极影响仍然是真实的，使动静脉畸形更易于被显微外科操作和切除。
结论:
立体定向放射外科在脑动静脉畸形的术前治疗中是一个有用的辅助手段。，虽然在这一系列患者中高级别病变占主导地位，多模式治疗能使AVM闭塞率高和有可接受的并发症发生率。
在显微手术切除大的、巨大的动静脉畸形前，放射外科是一种有效的辅助治疗方法。在放射外科治疗后伴有次全闭塞的动静脉畸形往往通过体积缩小、SM降级和内膜血管的病理改变而更易于被手术切除和治愈。小脑和深部动静脉畸形累及基底节区、丘脑和脑干，治疗后更有可能导致mRS评分恶化。次优结局的最强预测因子是深静脉引流。虽然在这个系列中，高SM级别的病变占主导地位，但79.8%的患者，mRS评分为0-2，与基线相比，大多数患者的mRS评分稳定或有所改善。放射外科是一种动态策略，可作为显微外科治疗的良好术前补充，特别是对大型的、具有挑战性的动静脉畸形。