陈根：阿尔茨海默症新药获批，从落地难到新希望
文/陈根
当地时间6月7日，美国食品药品监督管理局（FDA）正式宣布，批准渤健（Biogen）公司研发的阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease，AD）新药阿杜卡玛单抗（aducanumab，商品名Aduhelm）上市。“征战”阿尔茨海默病的道路上迎来近二十年以来的重大里程碑。
这是FDA 2003年以来批准的首个 AD 新疗法，也是首个针对 AD 基本病理的疗法。可以说，无论从应用层面还是科学层面，阿杜卡玛单抗都是第一个可以送到大众层面的药物。并且，AD 药物经历了很多失败的探索，本次的批准也给一直以来低落的心态燃起了希望。
然而，一面是希望，另一面却是风险。不可忽视的是，仍有部分 AD 专家并不认可在现有数据的基础上批准阿杜卡玛单抗。他们认为，渤健提供的数据并不能证明其阿杜卡玛单抗的临床效果。如果临床试验没能验证阿杜卡玛单抗疗效，FDA也可能启动程序撤销对该药物的批准。
如何看待FDA加速批准阿尔茨海默症新药的上市和争议？而阿杜卡玛单抗的上市，是落地难，还是新希望？
阿杜卡玛单抗冲出重围
阿尔茨海默症，也就是所谓的老年痴呆。作为一种神经系统退行性疾病，阿尔茨海默病长发于老年群体。因为脑内发生病变，患者通常会伴随记忆丧失和认知机能衰退，出现行为偏差，并逐渐丧失了适应社会生活的能力。并且，由于起病隐匿，阿尔茨海默病发病过程无较为明显的典型症状，故极易被忽视。
当前，阿尔茨海默病已成为一种日益严重的全球性健康危机。根据世界卫生组织(WHO)公布数据，目前，全球约有 5000 万人罹患阿尔兹海默症。随着人类平均寿命增长，老年化社会加剧，阿尔兹海默症的患病率也在不断上升。预计到 2050 年，阿尔兹海默症患者将增加至 1.5 亿以上。在中国，目前约有1000万AD患者，预计到2050年，我国AD患者将超过4000万。
遗憾的是，到目前为止，仍没有明确的治疗阿尔茨海默症的方法。据不完全统计，公开宣布的研发失败至少有154次，最终只有5种药物获批用于治疗阿尔茨海默症，分别是1993 年批准的他克林、 1996 年批准的 Aricept、 2000 年批准的卡巴拉汀、 2001 年批准的加兰他敏、 2003 年批准的盐酸美金刚、 2014 年批准的美金刚/多奈哌齐复方制剂。
然而，这5种药却都只能在不同阶段的 AD 患者中延缓几个月认知衰退。在仅有治标不治本方案的现状之下，研究人员和药企一直在寻找可以真正治疗 AD 的方法。并且，阿尔茨海默病的致病机理至今成谜，比较主流的病因包括β淀粉样蛋白假说、tau蛋白假说、神经炎症假说等。在工业界，围绕β淀粉样蛋白假说的新药研发已经持续20年，但始终未能通过临床试验的验证。
通常，阿尔兹海默症发病伴随着两种特征：第一种特征是细胞产生的细胞外异常沉积形成的老年斑（β-淀粉样蛋白堆积形成）。另一种特征则是老年痴呆患者脑内神经元纤维会形成缠绕，从而影响大脑功能。
在第一种细胞产生的细胞外异常沉积形成的老年斑的特征中，β-淀粉样蛋白（Aβ）多年来一直被认为是导致阿尔茨海默症的主要原因，Aβ可以由多种细胞产生，在血液、脑脊液和脑间质液中循环。它们大多与伴侣蛋白分子结合，少数以游离状态存在。
β-淀粉样蛋白（Aβ）参与各种神经退行性病变的起始反应，如神经炎症反应，已有越来越多的证据表明神经炎症在阿尔茨海默症和认知能力下降中起着重要作用，这也就是所谓的β淀粉样蛋白假说。
此次获批的阿杜卡玛单抗就是一款针对β淀粉样蛋白靶点的人源化单克隆抗体药物，机理是通过选择性地与阿尔茨海默症患者大脑中的淀粉样蛋白沉积结合激活免疫系统，将沉积的蛋白清除出患者大脑。该疗法采用每月一次静脉注射的方式，被认为具有减缓轻微记忆和思维问题的人的认知衰退的效用。
至此，也就能够理解为什么渤健的阿尔茨海默症新药阿杜卡玛单抗获批上市会引起众多的关注。这一消息除了瞬间引爆北美股市，在当地时间周一早间曾停牌近3小时后，渤健复牌，股价连续突破了300美元和400美元两道关口，日内涨幅曾一度达到60%以上，还不断刷屏了各大社交媒体，讨论纷至沓来。
坎坷上市，伴随争议
阿杜卡玛单抗的上市并不容易。事实上，渤健和卫材研发的阿杜卡玛单抗从用于 AD 治疗的研发到此次递交上市申请，就经过了近15年的时间。
阿杜卡玛单抗最早由 Neurimmune 公司在健康老年人的 B 细胞库中发现，这些老年人都没有认知能力下降的情况。2007 年，渤健从Neurimmune 公司获得了阿杜卡玛单抗的研发和全球营销授权。
2015年，有197名轻度患者入组的1b期临床试验（103号）显示，阿杜卡玛单抗能够减缓阿尔茨海默症患者的恶化速度，保护患者的认知能力 。随后，百健和日本卫材公司开始进行了两项大规模临床三期试验，分别为ENGAGE（301号）和 EMERGE（302号）。
然而，在卫材加入研发后的第二年，渤健和卫材于 2019 年宣布终止aducanumab 代号为 ENGAGE 和 EMERGE 的两项全球III期临床试验（均分别给予 3mg/kg、6mg/kg、10 mg/kg 三种不同剂量的治疗）。
原因在于，当时一家独立的数据检测委员会在全面评估阿杜卡玛单抗的数据后认为，这款药物对阿尔茨海默病以及轻度阿尔茨海默病引起的认知功能损伤没有改善作用，很可能无法达到主要疗效终点。消息传开，渤健的股票价格当下就从 320 美元降至 226 美元。
但是，就在三期临床试验宣布停止后，从2018年12月到2019年3月之间的数据继续汇入，百健对新数据进行了重新分析。结果发现，虽然301号试验中，阿杜卡玛单抗的效果不明显，但在302号试验中，阿杜卡玛单抗能够改善患者的认知能力。
而且，对比2018年12月止和2019年3月止的数据，301和302的结果都在朝着对患者有利的方向发展。2019年6月、10月，2020年2月、6月，百健四次和FDA开会，寻求FDA的指导意见。2020年七月，百健和卫材决定向FDA申请阿杜卡玛单抗的上市。
上市的过程并不顺利。2020年11月6日，在美国FDA召开的外周和中枢神经系统药物咨询委员会议上，专家委员会对于阿杜卡玛单抗几乎给出了一边倒的反对意见。在11名专家组成的专家委员会中，有10名专家认为没有充分证据证明阿杜卡玛单抗治疗阿尔茨海默症的有效性。
大部分专家对FDA的角色和对百健正面支持的态度表达了强烈不满。而在一份长达三百多页的会议报告中，FDA却认为，302号试验数据是“可靠且极具说服力”，一期临床试验中的1b期研究103号也被视为支持有效性的证据。这一结果最终支持了阿杜卡玛单抗的上市，而这一过程也使得阿杜卡玛单抗一上市就伴随了众多的争议。
争议与希望
当前，阿杜卡玛单抗依旧争议重重。
对于专家而言，该药获批有两大问题：β淀粉样蛋白与 AD 之间的关系并没有被科学验证；支持药物获批的两项关键性试验充满疑点。宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的医学、医学伦理和卫生政策以及神经学教授 Jason Karlawish更是在该药获批之前就曾发表文章质疑该药的有效性。
Jason Karlawish教授认为，该药的症结在于：两项关键性试验 EMERGE 和ENGAGE 是不完整和矛盾的。梅奥诊所的神经病学家 David Knopman 作为该药试验的现场调查员，则认为当时的数据非常不足，渤健需要再做一次试验。
并且，该药的风险还体现在：大约 40% 接受高剂量试验的III期试验患者都出现脑肿胀或出血。大多数人有的没症状，有的有头痛、头晕或恶心。大约有 6% 的高剂量受试者最后因副作用而停止使用该药。
然而，对于患者而言，就算效果不佳或者有副作用，也好过丝毫没有希望。美国疾病负担调查结果显示，在80岁以上患者群中，阿尔茨海默症造成的疾病负担高居第二位。我国疾病负担研究显示，阿尔茨海默症给社会经济带来了沉重的经济负担，其中直接医疗费用占48.13%、间接费用占51.87%。此外，由于我国目前医疗保障体系欠完善，照顾者得不到较全面的社会支持。
2018年，全球该疾病的社会相关成本为1万亿美元。据估计，到2030年，这一数字将增至2万亿美元。因此，在多方因素的压力下，对于患者和家属而言，尽管尚未看到最后的临床上受益的终点，最起码药物能够给他们带来希望。
此外，对于FDA而言，阿杜卡玛单抗的上市还是一场冒险，这代表阿尔茨海默症领域药物审批思维的重大改变。一方面，有可能引发在这个领域经历过失败临床试验的药厂采取相同的措施；另一方面，阿尔茨海默病作为药物研发的重灾区，阿杜卡玛单抗作为首个获批上市的靶向Aβ的疗法，也将会给这一领域药品研发企业信心。
并且，阿杜卡玛单抗还将成为有机会重塑整个阿尔茨海默病临床实践的药物。由于条件限制，当前阿尔茨海默症诊断临床实践其实并不要求凭借病理依据确诊，而是以量表评分甚至是临床症状为主。阿杜卡玛单抗获批，有望提升临床工作者选择病理诊断确诊阿尔茨海默病的意愿。更准确的诊断不仅提高患者用药有效的可能性，也将反过来促进疾病领域研究。
自1906年德国医生首次描述痴呆症候群至今，已经过去111年，现代医学对于这一常见疾病依然没有有效的对策。但这并不代表，人类对于阿尔茨海默症只能束手无策。尽管质疑声不断，尽管机制尚未完善，尽管人们在阿尔兹海默症领域频频遭遇失败，但现在，科学家们已经从这些失败中找到了新的希望。