Primary Hyperoxaluria Type 1

Dawn S Milliner 1, Peter C Harris 1, Andrea G Cogal 1, John C Lieske 1 Margaret P Adam, Holly H Ardinger, Roberta A Pagon, Stephanie E Wallace, Lora JH Bean, Ghayda Mirzaa, Anne Amemiya , editors.In: GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2021.2002 Jun 19 [updated 2017 Nov 30].Affiliations expandPMID: 20301460Bookshelf ID: NBK1283

Summary

临床特征

原发性高草酸尿症 1 (PH1) 是由肝脏过氧化物酶体酶丙氨酸乙醛酸氨基转移酶 (AGT) 缺乏引起的，该酶催化乙醛酸转化为甘氨酸。当 AGT 活性不存在时，乙醛酸转化为草酸，草酸形成不溶性草酸钙晶体，积聚在肾脏和其他器官中。PH1 患者有复发性肾结石（草酸钙沉积在肾盂/泌尿道）、肾钙质沉着症（草酸钙沉积在肾实质）或终末期肾病 (ESRD) 的风险。出现症状的年龄从婴儿期到 60 岁不等。大约 10% 的受累个体在婴儿期或儿童早期患有肾钙质沉着症，伴或不伴肾结石，以及与肾功能衰竭相关的生长障碍。大多数患有 PH1 的个体出现在儿童期或青春期早期，通常伴有有症状的肾结石和肾功能正常或降低。其余受影响的个体在成年期出现肾结石复发和肾功能轻度至中度下降。未经治疗的 PH1 的自然病程是肾组织中草酸钙沉积和肾结石并发症（例如阻塞和感染）导致肾功能进行性下降，最终进展为草酸中毒（广泛的草酸钙组织沉积）和死亡ESRD 和/或草酸中毒的并发症。

诊断/测试

PH1 的诊断是通过在分子遗传学检测中鉴定 AGXT 中的双等位基因致病变异，在先证者中建立的高草酸尿症或高草酸血症。未能识别出至少一种 AGXT 致病性变异应提示检查其他类型的原发性高草酸尿症，偶尔可能需要考虑进行肝活检以测定酶丙氨酸乙醛酸转氨酶 (AGT) 的活性。然而，鉴于基因检测的广泛可用性，现在很少采用肝活检来获得组织的酶活性。

管理

对症治疗：减少尿液中草酸钙的过饱和度，以减少结石的形成；减少 ESRD 患者血浆中草酸钙的过饱和度，以最大程度地减少草酸钙晶体的全身沉积；治疗肾结石；减少草酸盐生物合成；透析；器官移植可分为肝移植或肝肾联合移植。

预防主要表现：

减少尿液中草酸钙过饱和：维持大量液体摄入；用柠檬酸钾或柠檬酸钠、含焦磷酸盐的溶液抑制草酸钙晶体的形成。减少草酸盐生物合成：为那些对吡哆醇有反应的人补充吡哆醇。

监测：定期获取血清肌酐以估计肾小球滤过率（GFR）、肾脏超声检查或其他肾脏影像学、尿液分析；和定期眼底镜检查。

另外：

· 对于 GFR 降低 (<60 mL/min/1.73 m2) 的患者：定期测量血浆草酸盐并更频繁地监测肾功能。

· 对于 GFR 显着降低 (<30 mL/min/1.73 m2) 或功能迅速恶化的个体：频繁评估血清肌酐和血浆草酸盐。定期进行长骨 X 线检查、心电图检查是否有传导异常、超声心动图检查是否有草酸盐心肌病、血红蛋白、甲状腺功能检查，以及对草酸中毒其他并发症的频繁临床评估。应避免的药物/情况：任何原因造成的脱水都可能导致不可逆的肾功能衰竭，应严格避免。

PH1 患者应避免摄入超过每日推荐量的维生素 C、袢利尿剂、高剂量的非甾体抗炎药或其他可能损害肾功能的药物；大量摄入草酸含量高的食物（例如巧克力、大黄、杨桃）。

风险亲属的评估：

风险亲属的早期诊断有助于及早采取治疗和预防措施。遗传咨询。PH1 以常染色体隐性方式遗传。在受孕时，PH1 先证者的每个同胞都有 25% 的风险受到影响，50% 的风险是无症状携带者，25% 的风险不受影响而不是携带者。如果在一个家庭中发现了两种致病变异，则可以对高危亲属进行携带者检测，并对高危妊娠进行产前诊断。通常不提供产前 AGT 酶活性检测，因为它需要胎肝活检。

Diagnosis

提示性发现

具有下列任何临床、影像学和/或实验室特征的先证者应怀疑为原发性高草酸尿1型（PH1）。

临床和影像学特征

·复发性肾结石。肾脏超声检查常显示多发性双侧放射性不透x线性结石（计算机断层扫描和肾输尿管膀胱x射线可能显示类似结果）。

·肾钙质沉着症。在较大的儿童或成人中，最强烈的回声来自皮质髓质区，而在婴儿中，这种模式更可能是弥漫性肾钙质沉着症，即使有可观察到的离散结石也很少。

·患有首次肾结石的儿童【Cochat等人2012年】

·12月以下的儿童发育不良[Cochat&Rumsby 2013]，肾功能受损

·有肾结石或肾钙质沉着史的任何年龄段的肾功能减退或终末期肾病[Edvardsson等人2013]

·纯一水草酸钙的结石成分

·在任何生物液体或组织中发现草酸晶体【Cochat等人2012年】

化验结果

·尿草酸排泄量持续升高>0.7 mmol/1.73 m2/天或高于年龄相关参考范围（见表1）

·尿乙醇酸（乙醇酸）浓度升高；发生在大约75%的PH1患者中（见表1）。

·血浆草酸浓度升高。PH1和GFR保存良好的个体通常具有轻度升高的值。当GFR<30 mL/min/1.73 m2（CKD阶段4和5）时，通常会出现显著升高的值。血浆草酸盐浓度>50µmol/L非常提示PH1[Cochat&Rumsby 2013，Peripam等人2017]。

表 124 小时尿液和点（随机）尿液样本中尿液草酸、乙醇酸和 L-甘油酸排泄的正常值

Parameter	Age	Normal Values 1
Urinary oxalate excretion 2	All ages	In 24-hour urine samples	<0.50 mmol (<45 mg)/1.73 m2/day
Urinary glycolate excretion			<0.50 mmol (<45 mg)/1.73 m2/day
Urinary L-glycerate concentration			<5 μmol/L
Spot urinary oxalate-to- creatinine molar ratio 3	0-6 mos 4	In spot urine samples 2	<325-360 mmol/mol (<253-282 mg/g)
	7-24 mos 4		<132-174 mmol/mol (<103-136 mg/g)
	2-5 yrs		<98-101 mmol/mol (<76-79 mg/g)
	5-14 yrs		<70-82 mmol/mol (<55-64 mg/g)
	>16 yrs		<40 mmol/mol (<32 mg/g)
Spot urinary glycolate-to creatinine molar ratio	0-6 mos 4		<363-425 mmol/mol (<241-282 mg/g)
	7-24 mos 4		<245-293 mmol/mol (<163-194 mg/g)
	2-5 yrs		<191-229 mmol/mol (<127-152 mg/g)
	5-14 yrs		<166-186 mmol/mol (<110-123 mg/g)
	>16 yrs		<99-125 mmol/mol (<66-83 mg/g)
Spot urinary L-glycerate-to creatinine molar ratio	0-6 mos 4		14-205 mmol/mol (<13-192 mg/g)
	7-24 mos 4		14-205 mmol/mol (<13-192 mg/g)
	2-5 yrs		14-205 mmol/mol (<13-192 mg/g)
	5-14 yrs		23-138 mmol/mol (<22-129 mg/g)
	>16 yrs		<138 mmol/mol (<129 mg/g)

改编自 Hoppe [2012]

1. 数值取决于实验室和方法。2. 男性和女性每公斤尿肌酐排泄量不同，并且在 14 至 18 岁之前不会稳定 [Remer et al 2002]。3. 为防止尿液中的抗坏血酸盐碱性转化为草酸盐，必须将样品强酸化以稳定抗坏血酸盐并尽量减少钙晶体的形成 [Marangella & Petrarulo 1995]。4. 在 1.5-2.0 岁以下的儿童中，由于与正常成熟相关的与年龄相关的快速变化，随机尿草酸/肌酐比值的解释具有挑战性。正常新生儿和年幼婴儿/儿童可排泄≥3-5倍成人排泄量的草酸盐；这个量在大一点的孩子中缓慢下降到正常的成人范围 [Leumann et al 1990, von Schnakenburg et al 1994, Marangella & Petrarulo 1995]。建立诊断

已经制定了诊断指南 [Edvardsson et al 2013]；
；
请参见图1，帮助临床医生区分PH类型1、2和3。

图 1。原发性高草酸尿症的诊断评估来自 Edvardsson 等 [2013]。

具有高草酸尿症或高草酸血症的先证者符合以下条件之一可诊断为 PH1：

· 在分子遗传学检测中鉴定 AGXT 中的双等位基因致病变异（见表 2）。分子遗传学检测适用于所有个体，因为基因型信息有助于预测治疗反应（参见基因型-表型相关性）。

· 肝活检发现 AGT 酶缺乏症（见肝活检）分子遗传学检测方法可以包括单基因检测、多基因组的使用和更全面的基因组检测：

· 单基因测试。如果只发现一个或没有发现致病性变异，首先进行 AGXT 的序列分析，然后进行基因靶向缺失/重复分析。序列分析包括对常见 AGXT 多态性变体 p.Pro11Leu 的测试。尽管 p.Pro11Leu 被称为“次要等位基因”，它本身不会引起 PH1，但已知它会加剧顺式构型中其他致病变异的有害影响（参见分子遗传学）。· 现在推荐使用包含 AGXT 和其他感兴趣基因（例如 GRHPR、HOGA1 [参见鉴别诊断]）的多基因组合。注意：

(1) 包含在组合中的基因和用于每个基因的检测的诊断灵敏度因实验室而异，并且可能会随着时间而改变。

(2) 一些多基因组可能包括与本 GeneReview 中讨论的病症无关的基因；因此，临床医生需要确定哪个多基因组合最有可能以最合理的成本确定疾病的遗传原因，同时限制对不能解释潜在表型的基因中意义不确定的变异和致病变异的鉴定。

(3) 在一些实验室中，选项可能包括定制实验室设计的基因组合和/或定制的以表型为重点的外显子组分析，其中包括临床医生指定的基因。

(4) 小组中使用的方法可能包括序列分析、删除/重复分析和/或其他非基于测序的测试。有关多基因组合的介绍，请单击此处。可以在此处找到有关订购基因检测的临床医生的更多详细信息。

· 可以考虑更全面的基因组测试（如果可用），包括外显子组测序和基因组测序。此类检测可能会提供或提示以前未考虑过的诊断（例如，导致类似临床表现的不同基因或多个基因的突变有关全面基因组检测的介绍，请单击此处。有关订购基因组检测的临床医生的更多详细信息，请参阅此处.

表 2。用于 1 型原发性高草酸尿症的分子遗传学检测

Gene 1	Method	Proportion of Probands with Pathogenic Variants 2 Detectable by Method方法2可检测到致病性变体的先证者比例
AGXT	序列分析3	>97% 4
AGXT	基因靶向缺失/重复分析5	<3% 6
Unknown 7	NA

1 参见表 A. 染色体位点和蛋白质的基因和数据库。

2· 有关在该基因中检测到的等位基因变异的信息，请参阅分子遗传学。

3 序列分析检测良性、可能良性、意义不确定、可能致病或致病的变异。致病变异可能包括小的基因内缺失/插入和错义、无义和剪接位点变异；通常，不会检测到外显子或全基因缺失/重复。有关解释序列分析结果时要考虑的问题，请单击此处。

4· Coulter-Mackie 等人 [2008]

5· 基因靶向缺失/重复分析检测基因内缺失或重复。使用的方法可能包括定量 PCR、长距离 PCR、多重连接依赖性探针扩增 (MLPA) 和设计用于检测单外显子缺失或重复的基因靶向微阵列。

6 在 170 多个已知的 AGXT 致病变异中，已报告了 6 个大的缺失 [Nogueira et al 2000, Coulter-Mackie et al 2001, Coulter-Mackie et al 2005, Monico et al 2007, Williams et al 2009, Tammachote et al 2012]。

7· PH2 和 PH3 的表型可能与 PH1 相似（没有详细的生化分析），11.3% 的 PH 样表型家族未发现 AGXT、GRHPR 或 HOGA1 的致病变异 [Hopp et al 2015]。目前尚不清楚这些人中有多少百分比具有 PH1。

肝活检

如果尿甘油酸、4-羟基戊二酸 (HOG) 和二羟基戊二酸 (DHG) 正常，且未发现 AGXT、GRHPR 或 HOGA1 致病变异，则可以进行肝活检以检测丙氨酸乙醛酸转氨酶 (AGT)、乙醛酸还原酶 (GR) 和 4-羟基-2-酮戊二酸醛缩酶 (HOGA) 酶活性。正常的 GR 和 HOGA 酶活性将排除 PH 类型 2 和 3 作为高草酸尿症的原因（参见原发性高草酸尿症 2 型和原发性高草酸尿症 3 型）。具有提示 PH 的临床特征且肝活检显示 AGT 酶缺乏且未鉴定出 AGXT 致病性变异的个体可推定诊断为 PH1。在最近的一个系列测试中，未发现 AGXT、GRHPR 或 HOGA1 致病变异的个体占高草酸尿症个体的 11.3% [Hopp et al 2015]。

Clinical Characteristics 临床特点

临床描述

在原发性高草酸尿症 1 (PH1) 中，尿液中高浓度的草酸盐与钙结合导致草酸钙晶体形成。当晶体沉积在肾实质中时，晶体沉积会导致泌尿道中的肾结石、肾小管损伤和肾钙质沉着症。进行性肾损伤并最终导致肾功能衰竭。由于肾小球滤过率 (GFR) 的下降限制了过量草酸盐的排泄，血浆水平迅速上升。血浆中草酸钙的过饱和会导致草酸钙在许多器官和组织中沉积（草酸中毒），并具有全身表现。PH1 的临床表现是可变的。出现症状的年龄范围从婴儿早期到 60 岁（中位年龄：4-6 岁）[Cochat & Rumsby 2013, Mandrile et al 2014, Hopp et al 2015]。大多数个体出现与肾结石相关的症状。一些人在生命的第一年出现严重的、非常早发的 PH1，其特征是发育迟缓和终末期肾病 (ESRD)。在 PH1 中看到的临床严重程度的另一端，有些人在生命的 60 岁前仍然没有症状或症状轻微 [Cochat & Rumsby 2013, Hopp et al 2015]。

肾脏表现

PH1 的肾脏表现可能非常多变，个体通常属于以下五类之一：

· 婴儿期或幼儿期的早期肾钙质沉着症和肾功能衰竭（约占欧洲和北美 PH1 患者的 10%）

· 复发性肾结石和进行性肾功能衰竭，在儿童期、青春期或成年早期至中期确诊（占受影响个体的大多数）

· ESRD 后的诊断首先是由于肾活检中的草酸盐沉积、肾移植后同种异体肾移植中的草酸盐肾病复发或由于慢性透析期间发生的全身性草酸盐中毒。（约 10% 的受影响个体） · 晚发型，成年后偶尔诊断出结石 (<10%) · 由于阳性家族史（<10%）而在无症状个体中进行诊断

在患有严重早发性（婴儿）疾病的个体中，出现的体征和症状包括肾钙沉着症伴或不伴肾结石以及与肾功能衰竭相关的生长障碍。ESRD 最早可在 4 至 6 个月大时出现。在欧洲和美国的大多数病例中，伴有肾功能衰竭的严重婴儿草酸中毒占 PH1 患者的 10% 或更少 [Harambat et al 2010, Mandrile et al 2014, Hopp et al 2015]。然而，在世界某些地区，这一比例似乎更高 [Cochat et al 2006]。当前对 PH1 自然史理解的一个局限性是，绝大多数个体和几乎所有报道的大型系列都来自欧洲和北美。从儿童早期到青春期出现的症状最常与肾结石疾病有关，包括血尿、排尿困难、疼痛、尿路感染或结石排出 [Hoppe et al 2009]。肾钙质沉着症很常见 [Tang et al 2014]。大多数人在 10 岁之前出现初始症状，到 20 岁时 85%-90% 会出现初始症状 [Hoppe et al 2009, van der Hoeven et al 2012, Mandrile et al 2014]。出现症状的中位年龄为 3.9 至 5.2 岁 [Mandrile et al 2014, Hopp et al 2015]。其余受影响的个体在成年期出现复发性肾结石 [van der Hoeven et al 2012]。许多成年人报告有无法识别的症状和漏诊或延误诊断的病史。肾功能轻度至中度下降很常见，但下降速度差异很大。一些人，主要是成年人，可能会出现继发于草酸钙结石引起的双侧肾梗阻的急性肾功能衰竭，或由于其他影响液体摄入和尿量的疾病。也有在取石手术后报告急性肾功能衰竭 [Carrasco et al 2015]。20% 至 50% 的成人起病 PH1 患者在出现慢性肾脏病 (CKD) 或 ESRD 晚期时被诊断出 [Harambat et al 2012, van der Hoeven et al 2012, Zhao et al 2016]。在荷兰一项针对 PH1 患者的全国性研究中，观察到无肾结石病史的 ESRD 患病率较高 [van Woerden et al 2003]。诊断时患有 ESRD 的成人比例高于儿童 [van der Hoeven et al 2012, Mandrile et al 2014]。在诊断前达到 ESRD 的 PH1 个体的中位年龄为 25 岁（范围：儿童早期到中年晚期）[Zhao et al 2016]。在大约 10% 的个体中，只有在肾移植复发后才诊断出 PH1，当在移植肾早期无功能或随后血清肌酐升高进行的同种异体移植活检中发现草酸钙晶体时 [Cochat & Rumsby 2013]。

已显示进展为肾功能衰竭与尿草酸盐排泄率和肾钙质沉着相关 [Tang et al 2014, Zhao et al 2016]。AGXT 致病性变异 p.Gly170Arg 与较温和的表型相关，具有较低的尿草酸盐排泄、对吡哆醇治疗的反应性以及较晚的 ESRD [Monico et al 2005a, Harambat et al 2010, Mandrile et al 2014, Hopp et al 2015] .也有报道称 ESRD 晚发与错误靶向的致病变异 p.Phe152Ile [Mandrile et al 2014]；其他错误靶向的致病变异似乎不会延迟 ESRD 的发病 [Hopp et al 2015]。未经治疗的 PH1 的自然病程是肾组织中草酸钙沉积和肾结石并发症（如梗阻和感染）导致的肾功能进行性下降。最近的一项研究发现，PH1 患者的肾脏存活率在 20、40 和 60 岁时分别为 76%、43% 和 12% [Hopp et al 2015]。另一项研究指出，20、30 和 50 岁时的肾脏存活率分别为 59%、41% 和 10% [Harambat et al 2010]。在没有治疗的情况下，终末期肾病和/或草酸中毒并发症最终会发展为草酸中毒和死亡 [Hoppe et al 2009, Harambat et al 2010, van der Hoeven et al 2012, Cochat & Groothoff 2013]。在 2000 年至 2009 年间发生 ESRD 的 54 名 PH1 儿童和青少年中，开始肾脏替代治疗后的五年生存率为 83%。结果显示与 2000 年之前的肾脏替代疗法相比有所改善，尤其是在两岁以下的儿童中。然而，与其他肾脏疾病的儿童相比，需要肾脏替代治疗的 PH1 儿童的预后较差 [Harambat et al 2012]。在一系列 6 名患有婴儿草酸中毒的 PH1 个体中，在平均 11.8 个月的透析时间后，平均年龄为 14.8 个月的肾/肝联合移植后报告了极好的结果 [Millan et al 2003]。草酸中毒。当 GFR < 30 mL/min/1.73 m2 时，草酸盐的每日产生量超过肾草酸盐清除率，导致血浆草酸盐浓度升高与 GFR 下降相关，并进一步丧失残余肾功能。血浆中的过饱和导致草酸钙晶体在多种身体组织中沉积（草酸中毒），包括肾脏、视网膜、心肌、血管、骨骼、骨髓和皮下组织 [Hoppe et al 2009, Cochat et al 2012, Cochat &拉姆斯比 2013]。周围神经、滑膜和其他组织也可能受累 [Hoppe et al 2009]。临床表现可能包括视觉障碍、心脏传导障碍（如心脏传导阻滞）和心肌病。血管受累可导致缺血，最常表现为不愈合的皮肤溃疡。尽管不寻常，但据报道，脑血管中的草酸钙会导致脑梗塞 [Rao et al 2014]。晚期草酸中毒可见难治性低血压。骨骼是过量草酸盐的最大储存库。草酸盐骨营养不良导致骨痛和病理性骨折。骨髓受累可导致红细胞生成素刺激剂 (ESA) 难治性贫血。已经描述了由于草酸盐沉积和牙根吸收引起的牙齿疼痛 [Mitsimponas et al 2012]。周围神经病变可由神经内的晶体沉积引起 [Berini et al 2015]。随着时间的推移，在大多数透析 PH 的个体中观察到进行性草酸中毒，最终导致死亡。肝脏和肾脏移植成功后，草酸中毒缓慢可逆，但组织沉积物的移动会给移植的肾脏带来风险。与骨活检的金标准相反，骨矿物质密度测量允许对草酸盐负荷进行无创评估 [Behnke et al 2001]，但骨密度的解释因与 ESRD 相关的多种骨变化而复杂化。

病理生理学

PH1 患者中最常见的结石类型是一水草酸钙 [Daudon et al 2008]。这些作者指出，PH1 患者的结石与特发性草酸钙结石的形态特征不同：它们的表面呈白色或淡黄色，形成松散无组织的部分，而特发性草酸钙结石则呈深棕色表面，并带有组织良好的辐射内部结构。这些形态上的差异表明与特发性草酸盐结石形成结石的机制不同。基因型-表型相关性导致错误靶向的致病变异：丙氨酸乙醛酸氨基转移酶 (AGT) 酶活性（参见分子遗传学，异常基因产物）最有可能与 B6（吡哆醇）反应性相关 [Monico et al 2005a]。

· c.508G>A (p.Gly170Arg) 或 c.454T>A (p.Phe152Ile) 的纯合子显示 B6 反应性并受益于早期治疗（见管理）。

· 对B6 治疗的反应与存在的p.Gly170Arg 致病性变异的拷贝数有关[Monico et al 2005a, Monico et al 2005b]。这些致病变异的复合杂合子也表明 B6 治疗后尿草酸盐减少，但低于纯合子中观察到的。

· 体外研究结果表明，其他致病性变异可能对 B6 有反应，加强了对所有个体进行 B6 反应性测试的建议 [Fargue et al 2013b]。

p.Gly170Arg 致病性变异的存在与较低的尿草酸盐排泄率有关，即使在没有治疗的情况下，甚至可以预测疾病的严重程度和/或进展速度 [Monico et al 2005a, Hoyer-Kuhn et al 2014, Hopp et al al 2015]。一项针对 PH1 患者的大型回顾性研究表明，与其他致病性变异相比，p.Gly170Arg 致病性变异与通过保守治疗更长时间地保留肾功能有关 [Harambat et al 2010]。尽管可以在体外建立 AGXT 基因型和 AGT 酶活性之间的关系，但在大多数情况下，很难将酶活性与临床严重程度相关联 [Danpure 2001, Pirulli et al 2003, Danpure & Rumsby 2004, van Woerden et al 2004]。受影响同胞的PH1临床病程通常相似；然而，已经描述了具有相同致病性变异的受影响亲属具有不同疾病表现的家庭 [Frishberg et al 2005, Beck & Hoppe 2006, Lorenzo et al 2006, Mandrile et al 2008, Alfadhel et al 2012, Hopp et al 2015]。这种家族内变异的可能原因包括在草酸盐合成中重要的其他酶的活性水平、修饰基因、饮食中草酸盐前体的数量、肾草酸盐处理、饮食草酸盐的吸收、水合状态、感染和尿结晶因素的差异。丹普尔 2001]。除了由于 PH1 的罕见性可能延迟诊断外，与老年人具有相同致病变异的婴儿结果较差的原因尚不清楚。可能性包括：

· 6 至 12 个月以下儿童的肾小球滤过率（绝对值和校正值）较低，这容易导致草酸盐过早沉积 [Quigley 2012]；

· 婴儿草酸盐排泄量高（表 1）；

· 出生时肾单位数量减少，这可能与低出生体重以及环境和遗传因素有关 [Luyckx & Brenner 2005, Puddu et al 2009, Luyckx & Brenner 2010]。

命名法

随着 1800 年代人类尿液中草酸盐的鉴定，高草酸尿症被归入了被称为“草酸盐素质”的类别——对各种疾病的统称。PH1 可以被认为是一种过氧化物酶体疾病，因为它是由单一过氧化物酶体酶缺乏引起的。然而，PH1 与过氧化物酶体生物发生障碍（见过氧化物酶体生物发生障碍，Zellweger 型和根状软骨发育不良 1 型）不同，因为在肝活检中观察到正常数量的相对正常的过氧化物酶体。

患病率

PH1 估计占终末期肾病 (ESRD) 儿童的 1%-2% [Harambat et al 2012]。在考虑以下统计数据时，重要的是要记住，由于其临床表现和发病年龄差异很大，因此 PH1 仍未得到充分诊断。PH1 流行率的临床估计值，主要来自欧洲研究，范围为 1,000,000 分之 1 到 3 [van Woerden 等人 2003, Cochat & Rumsby 2013]。据估计，欧洲有 1:120,000 名活产婴儿会发生 PH1 [Cochat & Rumsby 2013]。由于表型异质性的范围从婴儿期的严重疾病到复发性结石的成人，并且由于在诊断时有 20%-50% 的晚期疾病存在，因此可能会出现漏诊。基于国家心肺血液研究所外显子组测序项目中鉴定的 AGXT 致病变异的群体分析表明，欧洲裔美国人的 PH1 患病率为 1:149,000，非裔美国人的患病率为 1:157,000 [Hopp et al 2015]。突尼斯和科威特 [Kamoun & Lakhoua 1996, Al-Eisa et al 2004, Cochat et al 2006]、以色列的阿拉伯人和德鲁兹家族 [Rinat et al 1999] 以及伊朗 [Madani et al 2001] 由于这些人群中的高血缘率。在这些人群中没有发现共同的创始人变异 [Rinat et al 1999, Coulter-Mackie 2005, Frishberg et al 2005]。

Genetically Related (Allelic) Disorders 遗传相关（等位）疾病

除了本 GeneReview 中讨论的那些表型之外，已知没有其他表型与 AGXT 中的致病变异相关。

Differential Diagnosis 鉴别诊断

原发性高草酸尿症 2 (PH2)

是由 GRHPR 中的致病变异引起的，导致胞质酶乙醛酸还原酶/羟基丙酮酸还原酶 (GRHPR) 缺乏，该酶催化乙醛酸和羟基丙酮酸还原为 D-甘油酸。虽然在许多组织中都有发现，但 GRHPR 主要存在于肝细胞中，在线粒体中也有一些表达。在PH2中，乙醛酸去除受损，导致乳酸脱氢酶将乙醛酸代谢为草酸和L-甘油酸。PH2 的诊断可以通过 GHPRH 的序列分析或肝脏中 GRHPR 酶活性的测定来建立。遗传是常染色体隐性遗传。PH2 比 PH1 少见。它与比 PH1 更好地保护肾功能有关 [Hopp et al 2015]。从来自一个中心的一小群 PH1 和 PH2 个体中，PH1 作为一个群体似乎在以下方面与 PH2 不同：

· PH2 被认为是比 PH1 侵袭性更小的疾病，即使发病较早。

· PH1 患者的尿草酸盐排泄量更高，结石形成活性更高，因此需要更频繁地去除结石。

· PH1 患者的尿渗透压和尿钙、柠檬酸盐和镁浓度在统计学上较低。（对于单个高草酸尿症患者，观察到的差异无法可靠地区分 PH1 和 PH2。）

· 在PH1 患者中，尿乙醇酸（以及草酸盐）通常升高，尽管一些PH1 患者尿乙醇酸正常。

· 对于PH2 患者，尿L-甘油酸和草酸通常升高；据报道，单个个体的 PH2 和正常尿甘油酸[Rumsby et al 2001]。

原发性高草酸尿症 3 (PH3)

是由肝细胞特异性线粒体酶 4-羟基-2-氧戊二酸醛缩酶 (HOGA) 的缺陷引起的，这似乎导致羟脯氨酸代谢过度，而正向反应产物 (HOG) 本身被转化为丙酮酸或乙醛酸，或者实际上抑制线粒体 GRHPR（有效引起“二次”PH2）。HOGA1 中的致病变异是致病的。诊断是通过排除 PH1 和 PH2 并通过 HOGA1 的 DNA 序列分析进行确认。遗传是常染色体隐性遗传。

肠源性高草酸尿症

影响小肠的疾病导致脂肪吸收不良，包括乳糜泻、克罗恩病、胰腺炎和短肠综合征，可能与高草酸尿症有关。未被吸收的游离脂肪酸导致肠钙沉淀，导致肠道对草酸盐重吸收的正常抑制作用丧失，通过增加细胞旁和跨细胞转运增加血浆草酸盐浓度。将过量的脂肪酸和胆汁盐输送到结肠也会损伤粘膜并增加草酸盐的吸收 [Milliner 2005, Hoppe et al 2009]。相比之下，PH1 患者的草酸盐吸收水平低于正常水平 [Sikora et al 2008]。用于治疗肥胖症的胃绕道手术与草酸盐吸收增加、高草酸尿水平升高、肾结石形成风险增加以及草酸盐肾病引起的 ESRD 相关 [Asplin & Coe 2007, Kleinman 2007, Duffey et al 2008, Lieske等 2008]。与胃束带术相比，Roux-en-Y胃分流术患者更容易出现结石的泌尿风险因素，例如高草酸尿症 [Semins et al 2010, Kumar et al 2011, Tasca 2011]。

饮食性高草酸尿症

过量摄入草酸盐含量高的食物，包括巧克力、可可、绿叶蔬菜（尤其是大黄和菠菜）、红茶、坚果、花生酱或杨桃 [Holmes & Kennedy 2000, Monk & Bushinsky 2000] 可能导致草酸盐血浆浓度升高从而增加尿草酸盐浓度。以前认为饮食中的草酸盐在尿液中的草酸盐中所占的比例很小（<10%），但 Holmes 等人 [2001b] 表明，24% 至 53% 的尿液草酸盐可归因于饮食中的草酸盐 [Holmes &阿西莫斯 2004]。治疗包括限制膳食草酸盐和在进餐时间使用碳酸钙或柠檬酸钙来结合膳食草酸盐 [Penniston & Nakada 2009]。特发性草酸钙尿石症与“轻度代谢性高草酸尿症”有关。通常将这种情况与 PH1 区分开来的特征：

· 较低的尿草酸盐排泄

· 不太严重的结石病

· 高草酸尿很少导致 ESRD

· 高钙尿倾向（与 PH1 中的低钙尿相反）

· 尿草酸盐排泄水平的日常变化（与 PH1 相比，尿液中的草酸盐水平持续升高 [Milliner 2005]） Dent病。Dent 病的临床特征可能与 PH1 的临床特征重叠。两者都与儿童期肾钙质沉着症和尿石症有关，并进展为肾功能衰竭（见表 3）。

表 3 Dent 病和原发性高草酸尿症 1 型的临床和诊断特征

Clinical and Diagnostic Features	Dent Disease	PH1
Nephrocalcinosis	3+	2+
Urolithiasis	3+	4+
Osteodystrophy	1+	1+ 1
Renal failure	2+	2+
Hypercalciuria	1+	—
Hyperoxaluria	—	3+
Low-molecular-weight proteinuria	1+	— 2
Gene	CLCN5	AGXT
Inheritance	X linked	Autosomal recessive

From Milliner [2006]
1.After renal failure established
2.May be observed following renal damage but not an early or characteristic finding

肾结石的其他遗传性原因

许多常见和罕见的肾钙质沉着症或尿石症可能与肾脏疾病有关 [Monico & Milliner 2011, Edvardsson et al 2013]。可能出现肾钙质沉着症的另一种情况是伴有高钙尿症和肾钙质沉着症的家族性低镁血症 (FHHNC) (OMIM 248250)。虽然与肾钙质沉着症无关，但腺嘌呤磷酸核糖基转移酶 (APRT) 缺乏症 (OMIM 614723)

儿童可发展为晶体肾病和慢性肾病，PH1 儿童也是如此。高草酸尿症不是 APRT 缺乏症的特征，尽管肾脏组织中的 2,8-二羟基腺嘌呤 (DHA) 晶体可能类似于草酸钙的晶体。

其他

继发于肾脏中草酸盐沉积的急性肾功能衰竭发生在服用大剂量（“大剂量”）抗坏血酸（维生素 C）[Petrarulo 等人 1998, Mashour 等人 2000] 以及一些用高草酸盐食物“榨汁”（从蔬菜或水果中提取汁液）[Getting et al 2013]。摄入乙二醇（一种草酸盐前体）会导致血浆和尿液中草酸盐的过量产生和浓度升高 [Milliner 2005]。早产儿 [Sikora et al 2003] 和成人 [Buchman et al 1995] 中描述了与全肠外营养相关的高草酸尿症。尽管丙氨酸乙醛酸氨基转移酶具有明显的细胞质稳定性，但已在过氧化物酶体生物合成障碍、Zellweger 谱中记录了高草酸尿症 [van Woerden et al 2006]。高草酸尿症的存在与神经系统受累程度具有统计学相关性。

Management

初步诊断后的评估以下评估部分基于欧洲高草酸尿症联盟 (OxalEurope) [Cochat et al 2012]（见表 3）和 Hoppe [2012] 的指南和建议。

· 对于肾功能完好的患者（即 GFR >60 mL/min/1.73 m2）：

 肾脏超声检查和眼底镜检查以确定草酸盐沉积的存在/程度

 基线尿液分析和草酸和肌酐的测量，最好 24 小时收集尿液

· 对于 GFR <60 mL/min/1.73 m2 的患者，除上述评估外：测量血浆草酸盐

· 对于 GFR <30 mL/min/1.73 m2 或功能迅速恶化的患者，除上述评估外：

 骨 X 射线以评估放射性干骺端带和弥漫性脱矿或病理性骨折的证据

 血红蛋白用于评估与肾功能障碍或草酸盐骨髓沉积相关的贫血。可能需要进行骨髓检查。

 心电图评估相关的房室传导阻滞

 超声心动图可显示草酸盐心肌病的证据，可能显示心肌屈光特性的变化和/或射血分数降低

 心脏和内脏的超声和/或 CT 扫描是否有钙化  病史和体格检查以评估基于血管壁沉积的动脉供血不足或缺血的风险

 甲状腺功能检查建议咨询临床遗传学家和/或遗传顾问。

症状的治疗

降低尿草酸钙过饱和度

肾结石的一般疗法使所有 PH1 患者受益。早期诊断和开始保守治疗对于尽可能长时间保持足够的肾功能至关重要 [Fargue et al 2009]。

· 全天/整夜定期饮用大量液体（2-3 L/m2/24 小时）可防止草酸钙过饱和。幼儿可能需要胃造口术或鼻胃管来喂养和补充液体。在任何可能导致血容量不足或口腔液体摄入量减少的疾病期间都应格外小心；如果需要保持尿量，应建议个人尽早就医并开始静脉输液。

· 碱化尿液 (pH 6.2-6.8) 以抑制草酸钙结晶，使用剂量为 0.1-0.15 mg/kg 或 0.3-0.5 mmol/kg/天的口服柠檬酸钾，分 3-4 次服用，只要 GFR 为保存。当 GFR 降低或担心钾水平随之而来时，可以用柠檬酸钠碱化。

· 中等剂量的含焦磷酸盐的溶液也可能抑制晶体形成，可以分次服用 20-30 毫克/公斤/天的磷酸盐。

· 由于PH1 中过量的草酸盐来自内源性代谢，与膳食草酸盐摄入量无关，因此限制草酸盐饮食几乎没有什么好处。谨慎选择食物的原则（避免高草酸盐食物和饮料）是适当的，没有严格限制。

· 有些人主张在PH1 中使用噻嗪类药物。然而，PH1 患者的尿钙通常处于正常低水平或以下。噻嗪类药物也有可能导致血管内容量减少。噻嗪类利尿剂的益处尚未在 PH 中进行系统研究。出于这些原因，作者建议仅在特定临床情况需要时才单独使用它们。

肾结石的治疗

必须向 PH1 患者咨询以下手术方式的不同成功率：

· 冲击波碎石术(SWL) 是可行的首选，但成功率较低，后续内窥镜手术率较高。草酸钙一水合物结石是最硬的结石之一，因此更有可能抵抗 SWL [Williams et al 2003]。肾下极的结石或实质结石对 SWL 的反应不如其他部位的结石 [Al-Abadi & Hulton 2013]。有充分的证据表明，任何给定的结石不应接受超过两次 SWL 疗程的治疗，尤其是在治疗未观察到任何变化的情况下 [Pace et al 2000]。

· 输尿管镜在成功清除结石方面保持着非常好的记录，并发症发生率极低，并且可能在许多中心取代 SWL 作为一线治疗。

· 应考虑将经皮肾镜取石术作为较大、体积较大的结石负荷（>15 毫米）的一线治疗。

减少草酸盐生物合成

丙氨酸乙醛酸氨基转移酶 (AGT) 是一种磷酸吡哆醛 (PLP) 依赖性酶。大约 30%-50% 的 PH1 个体对吡哆醇（维生素 B6，PLP 的前体）治疗有反应，定义为尿草酸浓度降低 30% 以上或尿草酸排泄正常化至少三个月后[Hoyer-Kuhn et al 2014]。

Monico et al [2005b] 表明 AGXT 错误靶向致病变异 p.Gly170Arg 的存在与吡哆醇反应性相关；纯合子显示尿草酸盐浓度正常化或接近正常化（<0.5-0.7 mmol/1.73 m2/天），复合杂合子显示尿草酸盐浓度部分降低，至少比先前记录的水平降低 30%。在具有至少一种 p.Phe152Ile 致病性变异的个体中也观察到了相同的结果。

Fargue et al [2013b] 证明，在具有 p.Gly170Arg 致病性变异的 PH1 个体中，吡哆醇增加了 AGT 的过氧化物酶体输入；吡哆醇还增加了突变的 AGT 的表达和催化活性。这些发现表明，对携带致病变异的个体具有潜在的有益影响，这些变异不会导致酶误靶向线粒体。因此，所有 PH1 患者应在诊断时接受药物剂量吡哆醇试验以评估反应性，包括需要透析的 ESRD 患者。吡哆醇治疗对透析时对吡哆醇有反应的个体尤为重要，因为它是目前唯一可以减少肝草酸盐产生的治疗方法。

大多数对吡哆醇有反应的个体在 5-8 mg/kg/天时显示出最大益处 [Monico et al 2005a, Hoyer-Kuhn et al 2014]，尽管有些人需要更高的剂量 [Hoyer-Kuhn et al 2014]。推荐起始剂量为 5 mg/kg/天。应通过比较治疗前 24 小时尿草酸盐排泄率与吡哆醇治疗 3 至 6 个月后草酸盐排泄率来衡量反应。重要的是在后续尿液收集期间继续使用吡哆醇。逐步增加到最大 10-20 毫克/公斤/天，每一步的反应评估都适合确定有效性。如果个体有反应，这种方法还有助于确定发生最大反应的最低剂量。几位作者注意到剂量 >10 mg/kg/天时几乎没有额外的益处 [Bobrowski & Langman 2008, Hoppe et al 2009]。

在晚期 CKD 和 ESRD 个体中，吡哆醇反应可能难以确定，因为尿草酸盐排泄率可能受低 GFR 的影响。在 GFR <30 mL/min/1.73 m2 的个体中，血浆草酸盐的变化可能对评估反应有价值。对吡哆醇有反应的个体应该无限期地继续这种治疗，或者直到正常的酶替代了 AGT 缺陷的原位肝移植后。血液中吡哆醇水平，以其代谢物磷酸吡哆醛测量，可以在个体中进行跟踪，以确保发生充分吸收 [Harambat et al 2011]，尽管在最近的一项研究中未观察到血液水平与尿草酸盐反应之间的相关性 [Hoyer-库恩等人 2014]。

据报道，在没有 PH1 的个体中接受非常大剂量的吡哆醇（通常，成人接受 1-2 克/天）会出现周围神经病变。然而，即使在使用了几十年之后，吡哆醇在 PH1 患者中也表现出极好的安全性。感觉异常是一种已知的大剂量吡哆醇并发症 [Toussaint 1998]，仅在一个个体中报告了 2.1 毫克/千克/天的剂量，并在停药后消退。

透析

与去除草酸盐和当前透析方式相关的问题很复杂。感兴趣的读者可以阅读概述体外去除草酸盐的具体细节的论文 [Cochat et al 2012, Plumb et al 2013, Tang et al 2014]。血液透析去除草酸盐比腹膜透析更有效。因此，不应将腹膜透析作为任何 PH1 患者的主要透析方式。简而言之，尽管草酸盐分子很小（90 道尔顿），但 PH1 相关终末期肾病患者的草酸盐产生率（通常为 2-7 毫摩尔/1.73 平方米/天）大大超过了通过常规透析去除草酸盐的能力.草酸盐在血管空间外的组织隔室中的隔离使其难以有效地从体内清除。目前的指南表明，透析的目的是在透析期间尽可能多地将血浆草酸盐水平降低并保持在 30-45 µmol/L（发生组织沉积的钙/草酸盐过饱和阈值）以下。虽然使用高通量透析器、每日血液透析、联合血液透析和腹膜透析、血液透析滤过甚至木炭灌注等更积极的策略都已被报道 [Plumb et al 2013, Tang et al 2014]，但最终结果是血浆去除率草酸盐的含量可以达到 60% 以上，在最后一次血液透析后的 24 小时内，体内草酸盐的总储存量会反弹至透析前水平的 80%。一个接受积极血液透析（8-10 小时，7 晚/周）的患者的病例报告确实表明，这种强度的透析可以将透析前草酸盐水平维持在或略低于组织饱和点（30-45 µmol /L) [Plumb et al 2013]。对于大多数 PH1 患者，每周需要进行四次或更多次透析，以将透析前血浆草酸盐浓度维持在一定范围内，以最大限度地降低草酸中毒的风险 [Tang et al 2014]。由于 PH1 患者的草酸盐产量差异很大，因此透析处方必须个性化 [Tang et al 2014]。此外，连续性透析疗法（例如连续性静脉-静脉血液透析）可将血浆草酸盐长时间维持在 20 μmol/L 以下，并且可能在急性情况下有用，例如移植肾同种异体肾功能不佳的广泛草酸中毒患者的移植后。虽然透析最常被用作移植的桥梁，但在肝/肾移植后肾功能延迟或不良的情况下，如果肝/肾移植不适合老年人，也可能需要它作为辅助疗法来减少草酸盐负荷被视为一种选择，并且在无法获得器官移植的国家。

器官移植

由于透析不能预防 GFR <25-30 mL/min/1.73 m2 的个体的全身性草酸中毒，器官移植是治疗的首选选择。鼓励读者查看有关 PH1 非吡哆醇敏感个体器官移植的最佳实践建议 [Cochat et al 2012]。这些指南考虑了个体的年龄、残余 GFR 和肾外器官系统性草酸盐沉积的证据。肝肾移植后存活者的百分比超过离体肾移植后存活者的百分比：肾脏与双重移植后个体的成人五年存活率分别为 45% 和 67% [Bergstralh et al 2010]；儿童的比例分别为 14% 和 76% [Harambat et al 2012]。对于具有显着残余肾功能（例如，GFR >60 mL/min/1.73 m2）的个体，可以考虑进行离体肝移植，前提是肾功能下降将被阻止并且只需要进行一次器官移植。然而，由于担心肝移植风险、肾功能下降速度不确定且通常缓慢，以及新兴的 PH1 新疗法，大多数专家推迟了继续进行的决定，直到需要进行双重移植。大多数已发表的文献包括使用已故捐赠者的器官进行移植的报告；然而，在某些情况下，活体/活体相关捐赠的肝脏移植物（如果接受者足够小）和/或活体供肾或同种异体肝移植是可行的替代方案。需要注意的是，使用 AGXT 致病性变异杂合子的父母或同胞作为供体的适当性仍不清楚。杂合子可以降低肝脏中的 AGT 酶活性，尽管它们通常具有正常的尿草酸盐排泄并且没有结石或草酸盐相关的 CKD。

考虑到需要肾功能排泄身体草酸盐负担，对于任何患有 CKD 4 类或以下的成人或儿童，同时进行肝/肾移植被认为是最合乎逻辑的。然而，如果等待合适的肝移植会显着延迟移植，同时肝/肾移植可能不是 CKD 5 类患者或透析患者的最佳选择，因为他们经常面临严重的草酸盐负担，可能会压倒新的肾移植并导致草酸盐结石/沉积引起的移植失败。在这些个体中，最常见的是解剖结构可能排除同时方法的幼儿/婴儿，选择是进行顺序移植（即先肝后肾）。同样重要的是要注意，在所有形式的移植中，全身草酸盐的动员都会使同种异体肾移植物处于危险之中，直到组织草酸盐储存完全清除。出于这个原因，肝和肾移植受者必须在移植后密切监测，维持高尿量和晶体抑制剂药物，如果延迟或以其他方式损害肾移植功能导致高血浆草酸盐水平，甚至在手术后进行透析。在肾脏和/或肝脏移植后期间，应维持每日血液透析，直到草酸盐的肾脏清除率将血浆草酸盐维持在远低于 30 μmol/L，以最大程度地降低草酸盐肾病的风险。重要的是要注意，在成功的肝移植后，功能良好的同种异体肾移植需要几个月到五年以上才能完全清除组织中的草酸盐储存 [Monico & Milliner 2001, Tang et al 2014]，并通过尿液的持续正常化得到证实草酸盐排泄。肝移植时可停止补充吡哆醇，因为正常的 AGT 活性已恢复。

预防主要表现

一些建议都可以在治疗表现中找到，特别是在减少草酸钙过饱和和减少草酸生物合成的小节中。

预防继发性并发症

随着 GFR 下降，由全身性草酸中毒引起的继发性并发症的风险增加。因此，仔细监测肾功能至关重要。有关预防继发性并发症的建议可在有关症状的监测和治疗（透析和器官移植）部分中找到。有关遭受草酸中毒后果的广泛组织和器官的描述，请参阅临床描述，草酸中毒。定期牙科护理和眼科随访应该是 GFR 降低个体管理的一部分。

监测

PH 1 型患者需要终生监测，监测频率与肾功能有关 [Hoppe et al 2009, Cochat et al 2012, Cochat & Rumsby 2013]。

· 肾功能完好的个体（即测量或估计的 GFR >60 mL/min/1.73 m2）需要以下条件来评估/确保治疗效果：

 定期监测肾功能。在儿童和青少年以及肾功能改变或临床活动性结石病患者中，应至少每年检测一次血清肌酐以检测 eGFR，并且应更频繁地检测。

 定期肾脏超声检查以监测和管理结石形成活动

 尿液分析和尿草酸排泄、尿量和草酸钙饱和度的测量（现场和 24 小时收集）

 定期眼底镜检查以确定任何草酸盐沉积的程度

· 当已知 GFR 降低至 <60 mL/min/1.73 m2 时，除上述评估外，还应定期测量和监测血浆草酸盐浓度（至少每年一次或更频繁，根据临床病程指示）。需要更频繁地监测肾功能。

· GFR <30 mL/min/1.73 m2 或功能迅速恶化的个体应进行上述评估以及以下测试（如果可能，在开始透析前进行，并根据需要重复）：

 频繁评估血清肌酐和血浆草酸盐，通常至少每月一次或更频繁，具体取决于临床情况

 长骨的 X 射线检查，以评估放射性密集的干骺端带和弥漫性脱矿。也可能需要进行骨髓检查。

 心电图评估相关的房室传导阻滞或其他草酸盐相关的传导异常

 超声心动图作为草酸盐心肌病的证据  血红蛋白用于评估与肾功能障碍或草酸盐骨髓沉积相关的贫血

 病史和体格检查以评估基于血管壁沉积的动脉供血不足或缺血的风险  甲状腺功能检查

 频繁的临床评估以监测草酸中毒的其他并发症（参见临床描述，草酸中毒）——注意到在 GFR <30 mL/min/1.73 m2 时，组织草酸盐的持续沉积（草酸中毒）将使所有个体易患多器官受累，这随着患者进入 ESRD 并开始透析，病情会恶化/加速。注意：应更频繁地对新诊断出的有症状的个体或 2 至 3 岁以下的儿童进行调查。

要避免以下情况：

· 血管内容量减少。维持稀释尿液的重要性怎么强调都不过分。

· 维生素 C 摄入量超过推荐的每日摄入量

· 循环利尿剂可保持尿液稀释，因为它们会导致高钙尿症并增加草酸钙结石的产生

· 高剂量的非甾体抗炎药或任何可能损害肾功能的药物

· 大量摄入草酸含量高的食物（例如巧克力、大黄、杨桃）

亲属风险评估

评估所有有风险的家庭成员是合适的，无论他们是否有症状，以确定那些可以从早期治疗、监测和预防干预中受益的个体 [Cochat et al 2012]。如果已知家族中的 AGXT 致病变异，则可以通过分子遗传学检测来明确高危家族成员的遗传状态。早期采取保守措施的好处不容忽视 [Chand & Kaskel 2009, Fargue et al 2009, Martín et al 2011]。发现具有双等位基因 AGXT 致病变异的无症状个体有患结石和肾损伤的风险，应按照与出现症状的个体相同的指南进行管理。有关出于遗传咨询目的对有风险的亲属进行检测的相关问题，请参阅遗传咨询。

怀孕管理

在大多数 PH1 女性中，怀孕似乎不是发生 ESRD 的重要危险因素 [Norby & Milliner 2004]；然而，据报道，女性在怀孕期间肾功能恶化并在分娩后仍然异常 [Cimino et al 2005]。在整个怀孕期间保持足够的液体摄入量可能具有挑战性，尤其是在妊娠头三个月，并且在一些妊娠剧吐中可能需要静脉输液。继续使用吡哆醇（对于吡哆醇敏感的个体）和在整个怀孕期间和产后早期仔细监测肾功能和结石对于获得良好结果很重要。患有 PH1 的女性在肝/肾移植后成功怀孕。一名妇女的肝功能明显保留，但肾移植功能在她的第一个孩子出生后暂时下降，并在第二个孩子出生后永久下降 [Pruvot et al 1997]。特别值得注意的是，患有 PH1 的孕妇需要在怀孕期间和产后由产科医生和肾脏科医生密切监测。一般来说，PH1 女性的后代表现良好 [Norby & Milliner 2004]。

正在研究的疗法

几种新疗法正在研究中。

草酸盐降解细菌

正在研究口服氧化草酸杆菌 (O. formigenes) 或乳酸菌等细菌以降解草酸盐并减少可用于肠道吸收的草酸盐的量 [Azcarate-Peril et al 2006, Ivanovski & Drüeke 2013]。O. formigenes 显示出作为高草酸尿症潜在疗法的最大希望。尽管它是肠道菌群的正常组成部分，但许多个体不能维持定植。O. formigenes 也被认为会刺激内源性草酸盐分泌到肠道中以供自身代谢使用 [Hatch et al 2006, Hatch & Freel 2008, Arvans et al 2017]。人类的 O. formigenes (HC-1) 菌株已被证明可促进草酸盐分泌到原发性高草酸尿症小鼠模型的肠道中 [Hatch & Freel 2013]。HC-1 菌株的给药减少了通过肾脏排泄的草酸盐的量。尽管在动物研究中有这些发现，并且在 PH 个体的初步研究中取得了有希望的早期发现 [Hoppe et al 2006]，但三项对 PH 个体口服 O. formigenes 的双盲、安慰剂对照试验未能显示出益处。Hoppe 等人 2011、Hoppe 等人 2017 年、Milliner 等人 2018 年] 在另一种方法中，一种结晶稳定的草酸盐降解酶口服给药已成功用于 PH1 的 Agxt 基因敲除小鼠模型系统。尿液中的草酸盐减少，并且在接受最高剂量的小鼠中，可以完全防止尿石症和肾钙质沉着症 [Grujic et al 2009]。迄今为止，还没有针对 PH 患者的草酸降解酶的临床研究。

基因修饰

目前正在探索各种策略。Salido et al [2011] 已经证明通过两种腺相关病毒载体利用体细胞基因转移成功替代了 PH1 基因敲除小鼠模型肝脏中的 AGT 酶活性。然而，这些方法在治疗 PH1 患者中的适用性将具有挑战性。限制包括转导效率（由于需要修改很大比例的肝细胞）、随着时间的推移目标表达的丢失以及病毒载体的潜在不利影响。另一种策略是将功能性 AGT 与 PEG-PGA 聚合物偶联，该聚合物将酶靶向肝细胞的过氧化物酶体 [Roncador et al 2017]。这种方法目前处于探索的早期阶段。由白细胞或 PH1 患者的成纤维细胞诱导的多能细胞可能经过基因改造以含有正常的 AGXT。如果基因修饰的细胞随后在体外分化为肝细胞，理论上它们可以用于自体移植，用 AGT 感受态细胞重新填充细胞供体的肝脏。Zapata-Linares 及其同事最近描述了该过程的早期步骤，在该步骤中，他们能够从具有 p.Ile244Thr 致病性变异的 PH1 个体中产生多能干细胞 [Zapata-Linares et al 2016]。虽然细胞的自体移植可以绕过肝细胞移植的免疫屏障，但仍有大量工作要将此作为可行的治疗方法。

小分子疗法

化学分子伴侣促进新翻译蛋白质的折叠，提供保护免受细胞质量控制降解过程的影响。用错义致病性变异稳定 AGT 可能使蛋白质达到折叠状态，并具有一定程度的酶活性 [Danpure 2005a, Danpure 2005b]。具体而言，在 PH1 中，这种类型的效应已在体外对诱导聚集/加速降解的错误靶向变体和 AGT 变体都得到证实 [Coulter-Mackie & Lian 2008, Hopper et al 2008]。化学分子伴侣可能具有一般的稳定功能，或者它们可能被设计为靶向具有特定致病变异的蛋白质。不会导致蛋白质稳定性丧失的错义致病变异不适合这种药物遗传学方法；插入、缺失、无义变异或剪接点变化也不是，它们通常不会产生蛋白质产物。通常用于治疗 PH1 的吡哆醇在体外已被证明可作为一种化学伴侣，在具有三种常见致病变异 p.Gly170Arg、p.Phe152Ile 和 p.Ile244Thr 的细胞中增加 AGT 表达并纠正过氧化物酶体靶向 [Fargue 等人2013a，Fargue 等人 2013b，Cellini 等人 2014]。

体外研究表明，地氯铵可通过阻止输入到线粒体中来挽救由致病性变异 p.Gly170Arg [Miyata et al 2014] 引起的 AGT 错误靶向缺陷。尚未报告该药物的临床试验。高通量方法现在被用于筛选具有 AGT 分子伴侣效应的其他化合物。吡哆胺是一种被探索用于治疗人类糖尿病肾病的药物，已在 PH1 的 CHO 细胞模型中显示比吡哆醇在挽救导致 PH1 的人类 AGT 折叠缺陷变体方面更有效 [Oppici et al 2015]。此外，已假设吡哆胺可捕获草酸、乙醇醛和乙醛酸的代谢前体 [Chetyrkin et al 2005]。动物研究表明，在高草酸尿症的乙二醇模型中，尿草酸排泄减少 50% [Chetyrkin et al 2005, Scheinman et al 2005]。一项针对高草酸结石形成者和 PH 患者的拟议临床试验在入组前被撤回 (ClinicalTrials.gov)。

代谢途径的操控

底物还原针对代谢途径中的前体，将它们还原，从而防止它们最终代谢为草酸盐。羟脯氨酸存在于饮食中，也来源于正常的骨转换。静脉输注用稳定同位素标记的羟脯氨酸表明，其代谢占 PH1 个体尿液中草酸盐的 17%，而在 PH2 和 PH3 个体中分别占 46% 和 33%。因此，在 PH1 以外的 PH 形式中，羟脯氨酸还原似乎更有价值 [Fargue et al 2018]。

L-2-oxothiazolindine-4-carboxylate (OTZ) 在组织中转化为半胱氨酸，与乙醛酸形成加合物，并已被证明可以减少健康受试者的尿草酸。尽管对两个 PH1 个体给药导致血浆草酸盐略有减少，但这些个体的尿草酸盐没有变化 [Holmes et al 2001a]。已开发出 Agxt 基因敲除小鼠模型来探索底物消耗的影响，并阐明因缺乏 AGT 而导致的代谢途径中的各种调整 [Hernández-Fernaud & Salido 2010, Knight et al 2012]。在 CHO 细胞中开发的模型系统使用编码乙醇酸氧化酶、乙醛酸还原酶和 AGT 的所有重组基因组合进行稳定转染，允许研究这些酶的相互作用以及一种或多种酶缺陷的影响 [Behnam 等人 2006 ]。乙醇酸被乙醇酸氧化酶转化为乙醛酸。乙醇酸氧化酶抑制剂 CPPST 已被证明可显着减少 Agxt1-/- 肝细胞中草酸的产生；当口服给药时，Agxt1-/- 基因敲除小鼠减少了 30%-50% 的尿草酸盐 [Martin-Higueras et al 2016]。靶向羟酸氧化酶 1 (HAO1) 信使 RNA（编码乙醇酸氧化酶）的 RNA 抑制（Dicer-siRNA）使 AGXT 敲除小鼠肝细胞中的草酸生成正常化 [Dutta et al 2016]。对 GO 的 siRNA 抑制现在处于 PH1 患者的 I/II 期临床试验中。用这种药物治疗的 PH1 个体中乙醇酸的预期增加的影响仍有待评估 [Milliner 2016]。LDH 活性的抑制是另一个合乎逻辑的目标，因为可以潜在地阻止乙醛酸盐形成草酸盐。通过 siRNA 等技术降低 LDH 活性的治疗处于探索的早期阶段。

肝细胞移植

用正常或基因校正的肝细胞重新填充 PH1 个体的肝脏比肝移植的侵入性小。然而，宿主细胞必须被消融，因为它们会继续产生草酸盐，然后供体肝细胞将需要生长优势才能实现再增殖。这种方法已经在 PH1 小鼠模型中进行了探索 [Guha et al 2005, Jiang et al 2008]。Koul 等 [2005] 通过扩增 cDNA 和使用脂质体转染技术将 AGXT（用于选择性过氧化物酶体递送的基因工程）转染到培养的人肝细胞中。他们证明了高转染效率和对过氧化物酶体的适当细胞内定位 [Koul et al 2005]。据报道，一名 15 个月大的女孩进行了肝细胞移植，PH1 作为原位肝移植的潜在桥梁 [Beck et al 2012]。孩子耐受细胞输注和免疫抑制。最初输注后血浆草酸盐水平没有显着变化；然而，在接下来的两周内，血浆草酸盐水平缓慢下降。长期随访（2-11 个月）显示血浆草酸盐水平显着升高（平均 80 μmol/L），但比基线有所改善。供体嵌合现象在 5 个月时的方案活检期间或在最终原位肝移植之前的肝脏收获时均未得到证实。在欧洲的美国和欧盟临床试验注册处搜索 ClinicalTrials.gov，以获取有关各种疾病和病症的临床研究的信息。

其他

辅助肝移植。草酸盐是新陈代谢的最终产物，不能被人类降解。因此，除了替代功能性 AGT 酶外，还需要消除所有或大部分过度产生草酸盐的天然肝脏 [Trotter & Milliner 2014]。简单地添加正常肝细胞并不能减少残留的 AGT 缺陷肝脏的草酸盐过量产生。虽然由剩余的天然肝脏引起的某种程度的高草酸尿可能被充分耐受，但它会增加移植肾的长期风险，并且在大多数情况下，肝移植后数月或数年的高草酸尿会进一步复杂化。从组织储存中动员草酸盐。由于这些原因，作者不建议对 PH1 患者进行辅助肝移植。

Genetic Counseling 遗传咨询

遗传咨询是向个人和家庭提供有关遗传疾病的性质、遗传方式和影响的信息的过程，以帮助他们做出明智的医疗和个人决定。以下部分涉及遗传风险评估以及使用家族史和基因检测来阐明家庭成员的遗传状态；它并不意味着解决可能出现的所有个人、文化或道德问题，也不能替代与遗传学专业人士的咨询。——ED。

继承方式

原发性高草酸尿症 1 (PH1) 以常染色体隐性方式遗传。对家庭成员的风险

先证者的父母

· 受 PH1 影响的儿童的父母被假定为专性杂合子（即一种 AGXT 致病性变异的携带者）。

· 确定父母双方携带者身份的分子基因检测是合适的。

· 杂合子是无症状的，没有发展为疾病的风险。

先证者的兄弟姐妹

· 在受孕时，PH1 先证者的每个同胞都有 25% 的机会受到影响，50% 的机会成为无症状携带者，25% 的机会不受影响而不是携带者。在这种概括的一个非常罕见的例外中，曾报道过一个由母体 2 号染色体端粒同二体引起的 PH1 个体。受影响的个体是常见 p.Lys12GlnfsTer156 致病性变异的纯合子。母亲是变异的杂合子；该变异在父亲中不存在 [Chevalier-Porst et al 2005]。这种情况会改变复发风险。

· 杂合子（携带者）是无症状的，没有发展为疾病的风险。

先证者的后代

· PH1 患者的后代通常是 AGXT 致病性变异的专性杂合子（携带者）。在这种概括的一个非常罕见的例外中，据报道有一个具有假显性遗传的家族：受影响个体的后代在不同等位基因上有两个变异（p.[Gly170Arg];[Ser187Phe]）和一个携带者（p.Gly170Arg）受到影响[Hoppe et al 1997]。

其他家庭成员。

证者父母的每个同胞都有 50% 的风险是携带者。载体（杂合子）检测如果在受影响的家庭成员中发现了 AGXT 致病变异，则对高危亲属的携带者检测最能提供信息。如果受影响的家庭成员无法进行检测，可以考虑进行 AGXT、GRHPR 和 HOGA1 的分子遗传学检测。

有关为早期诊断和治疗目的评估高危亲属的信息，请参阅管理、评估高危亲属。计划生育确定遗传风险、澄清携带者状态和讨论产前检测可用性的最佳时间是在怀孕前。向受影响、携带者或有携带者风险的年轻人提供遗传咨询（包括讨论对后代和生殖选择的潜在风险）是合适的。DNA 银行是存储 DNA（通常从白细胞中提取）以备将来使用。由于检测方法和我们对基因、等位基因变异和疾病的理解将来可能会有所改善，因此应考虑存储受影响个体的 DNA。

产前检测和胚胎植入前基因诊断分子遗传学检测。

一旦在受影响的家庭成员中鉴定出 AGXT 致病变异，就有可能对风险增加的妊娠进行产前检测和植入前遗传学诊断。生化检测生化检测已被分子遗传检测所取代。通常不提供产前 AGT 酶活性的测定，因为该酶不在羊水细胞或绒毛膜绒毛中表达，因此，酶活性的测定需要胎肝活检。直到妊娠 14 周后才能在胎儿肝脏中检测到 AGT [Danpure et al 1989]。对于产前检测的使用，医疗专业人员和家庭内部可能存在不同的观点，特别是如果该检测被认为是为了终止妊娠而不是早期诊断。虽然大多数中心会认为有关产前检查的决定是父母的选择，但对这些问题的讨论是适当的。对于已经有一个受影响孩子的父母来说，肾和/或肝移植的副作用以及合适移植器官的稀缺可能是一个考虑因素。

Resources

GeneReviews 工作人员选择了以下针对特定疾病和/或伞式支持组织和/或登记处，以造福患有这种疾病的个人及其家人。

Molecular Genetics分子遗传学

Molecular Genetics 和 OMIM 表中的信息可能与 GeneReview 中其他地方的信息不同：表中可能包含更新的信息。——ED。表 A。原发性高草酸尿症 1 型：基因和数据库

Gene	Chromosome Locus	Protein	Locus-Specific Databases	HGMD	ClinVar
AGXT	2q37.3	Alanine-glyoxylate transaminase	AGXT database	AGXT	AGXT

Data are compiled from the following standard references: gene from HGNC; chromosome locus from OMIM; protein from UniProt. For a description of databases (Locus Specific, HGMD, ClinVar) to which links are provided, click here.

Table B.

OMIM Entries for Primary Hyperoxaluria Type 1 (View All in OMIM)

原发性高草酸尿1型OMIM条目（在OMIM中查看全部）

259900	HYPEROXALURIA, PRIMARY, TYPE I; HP1
604285	ALANINE-GLYOXYLATE AMINOTRANSFERASE; AGXT

分子发病机制

当丙氨酸乙醛酸转氨酶 (AGT) 酶活性不足时，底物乙醛酸会积聚并被过氧化物酶体中的乙醇酸氧化酶或细胞质中的乳酸脱氢酶转化为草酸 [Holmes & Assimos 1998, Danpure 2001]。草酸盐形成身体不能轻易消除的不溶性草酸钙盐。在最常见的致病等位基因 c.508G>A (p.Gly170Arg) 中，AGT 酶被错误定位到线粒体，而不是定位于底物的过氧化物酶体。错误靶向的 AGT 酶保留了大量的酶活性，但不与其底物接触，因此其功能后果与导致无酶活性的其他致病变异相同。在 p.Gly170Arg 变体的杂合子和纯合子中可以看到错误靶向和高残留活性 [Danpure 1998, Danpure 2001]。（参见“主要”和“次要”AGXT 等位基因。）

基因结构

AGXT (NM_000030.2) 跨越大约 10 kb 并包含 11 个外显子。有关基因和蛋白质信息的详细摘要，请参见表 A，基因。

“主要”和“次要”AGXT 等位基因。

已知两种常见的 AGXT 正常等位基因：最常见的称为“主要等位基因”（欧洲血统个体的频率为 80%）和频率较低的“次要等位基因”（欧洲血统个体的频率为 20%，2%在日本，3% 在南非黑人中）[Danpure et al 1994b, Coulter-Mackie et al 2003]。主要等位基因是由转录变体 NM_000030.2 定义的单倍型，而次要等位基因单倍型有两个单一的氨基酸取代，p.Pro11Leu 和 p.Ile340Met，以及其他强烈不平衡的基因组变化 [Pey 等人 2013 综述] . 在次要等位基因中，唯一具有功能意义的正常等位基因变体是 p.Pro11Leu，它改变了氨基酸序列并创建了一个神秘的 N 端线粒体靶向序列 [Purdue et al 1991, Fargue et al 2013a]。

由于蛋白质构象，次要等位基因的线粒体靶向序列在功能上无效；只有约 5% 的由次要等位基因编码的 AGT 存在于线粒体中（参见 Pey 等 [2013] 和其中的参考文献）。然而，次要等位基因上的某些致病变异会破坏 AGT 折叠，从而揭示线粒体靶向信号，导致 AGT 的有效错误定位。因此，当处于顺式构型时，次要等位基因与一些致病变异协同作用。已经报道了其他 AGXT 等位基因单倍型 [Danpure et al 1994a, Tarn et al 1997, Coulter-Mackie et al 2003]。这些正常变异可能是用于确定致病变异阶段的有用的基因内标志物。

致病变异

已记录了超过 190 种 AGXT 致病变异 [Williams et al 2009, Hopp et al 2015]。错义变异约占 PH1 变异的 67% [Hopp et al 2015]。有四种常见的致病变异，还有一些与种族有关。其他致病变异仅被检测到一次或在少数家族中被检测到。

四种常见的致病变异 p.Gly170Arg、p.Phe152Ile 和 p.Ile244Thr（发生在次要等位基因单倍型上）和 c.33dupC（p.Lys12GlnfsTer156）（发生在主要等位基因单倍型上）合计占了 65% 以上PH1 引起的等位基因。

· AGXT 次要等位基因单倍型可能会加剧 AGXT 次要等位基因的至少一个拷贝，并具有以下顺式配置的常见致病变异之一：

 p.Gly170Arg，最常见的致病性变异，约占导致 PH1 的等位基因的三分之一。当与次要等位基因的 p.Pro11Leu 变体处于顺式构型时，p.Gly170Arg 会减慢 AGT 单体的二聚化速度，暴露神秘的线粒体靶向信号，从而导致单体有效导入线粒体，而不是过氧化物酶体 [Lumb等人 1999，Lumb 和 Danpure 2000]。变性研究支持 p.Gly170Arg 的不稳定作用 [Cellini et al 2010a]。用 p.Gly170Arg 分析 AGT 的晶体结构表明显着的局部结构变化可能与蛋白质稳定性降低有关 [Djordjevic et al 2010]。在具有 p.Gly170Arg 变异体的个体中，对吡哆醇的治疗反应可能至少部分归因于磷酸吡哆醛 (PLP) 增加对二聚化过程的增强 [Cellini et al 2011]。

 p.Phe152Ile。当与次要等位基因单倍型的 p.Pro11Leu 变体处于顺式构型时，p.Phe152Ile 也与线粒体靶向错误有关。在不存在饱和 PLP 的情况下，p.Phe152Ile 被认为会单体化并且容易发生误靶向 [Cellini et al 2009, Cellini et al 2011, Fargue et al 2013b]。这与具有 p.Phe152Ile 变体的受影响个体对吡哆醇的阳性反应一致。

 p.Ile244Thr 似乎是加那利群岛人口中创始人效应的结果 [Santana et al 2003]。在“次要等位基因”上具有 p.Ile244Thr 致病性变异的 AGT 显然具有改变的构象 [Santana et al 2003]。这种变体显然也与错误定位有关 [Fargue et al 2013a]。

· 关于 AGXT 主要等位基因单倍型：

 c.33dupC (p.Lys12GlnfsTer156) 是第四种常见的致病变异，约占 PH1 等位基因的 30% [Coulter-Mackie et al 2004]。该等位基因出现在各种种族群体中，并导致预测无意义介导的 AGT 衰变和缺乏的移码。除了降解和酶活性丧失之外，大多数错义变体没有与其相关的特定生化表型 [Coulter-Mackie & Lian 2006]。一些罕见的错义变异的致病机制是已知的：

· p.Gly82Glu（在主要等位基因上）显然会阻止必需辅因子吡哆醇（维生素 B6）的结合 [Lumb & Danpure 2000, Cellini et al 2007]。现在认为这是由于 PLP 和 AGT-PMP 中间体的结合状态改变了，而不是固有的无法结合 PLP [Cellini et al 2011]。

· p.Gly41Arg（在次要等位基因上）导致 AGT 蛋白的过氧化物酶体内聚集 [Danpure 等人 1993]。Gly41 致病性变异的体外研究证明了聚集的倾向，特别是在没有结合的 PLP 的情况下 [Cellini et al 2010b, Cellini et al 2011]。

· p.Ser205Pro（在主要等位基因上）导致快速降解的不稳定蛋白质 [Nishiyama 等 1993, Coulter-Mackie & Lian 2008]。除了错义变体，剪接和无义变体以及一些小的插入和缺失也是已知的（参见表 A 中的数据库；以及 Coulter-Mackie & Rumsby [2004]、Williams 等 [2009]）。

通常通过基因靶向缺失/重复分析检测到的大量记录缺失包括：

· 整个 5' 基因和连续上游区域的三分之一到二分之一的两个缺失 [Nogueira 等人 2000, Coulter-Mackie 等人 2001]；

· 其他两个大的基因内缺失以及延伸到 3' 非翻译区的第三个 [Coulter-Mackie 等人 2005、Monico 等人 2007、Williams 等人 2009]；

· 包含AGXT 的染色体2q 端粒缺失[Tammachote et al 2012]。

表 4本 GeneReview 中讨论的 AGXT 变体

Variant Classification	DNA Nucleotide Change	Predicted Protein Change	Reference Sequences
Defines "minor AGXT allele"	c.32C>T	p.Pro11Leu 1	NM_000030.2 NP_000021.1
Defines "minor AGXT allele"	c.1020A>G	p.Ile340Met 1
Pathogenic	c.33dupC	p.Lys12GlnfsTer156
	c.121G>A	p.Gly41Arg
	c.245G>A	p.Gly82Glu
	c.454T>A	p.Phe152Ile
	c.466G>A	p.Gly156Arg
	c.508G>A	p.Gly170Arg
	c.560C>T	p.Ser187Phe
	c.613T>C	p.Ser205Pro
	c.697C>T	p.Arg233Cys
	c.731T>C	p.Ile244Thr
	c.738G>A	p.Trp246Ter

表中列出的变体由作者提供。GeneReviews 的工作人员尚未独立验证变异的分类。·· GeneReviews 遵循人类基因组变异协会 (varnomen.hgvs.org) 的标准命名约定。有关命名法的解释，请参阅快速参考。1· 定义次要 AGXT 等位基因单倍型的两个变体

正常基因产物

RNA (NM_000030.2) 编码一个 392 个氨基酸的蛋白质，分子量为 43 kd。在人类中，丙氨酸：乙醛酸氨基转移酶 (AGT) 主要在肝脏中合成，通常仅位于过氧化物酶体中 [Danpure 2001]。该酶在胞质溶胶中翻译并转运到过氧化物酶体中。C-末端过氧化物酶体靶向信号被过氧化物酶体受体 Pex5p 识别，允许易位到过氧化物酶体 [Fodor et al 2012]。AGT 是乙醛酸解毒的关键酶，将乙醛酸转化为甘氨酸 [Holmes & Assimos 1998, Danpure 2001]。在人类中，乙醛酸在过氧化物酶体中产生。PLP 是 AGT 活性的重要辅助因子。AGT 中的 PLP 位点位于高度保守的氨基酸序列中，对酶的催化活性至关重要。已经确定了正常 AGT 蛋白的晶体结构 [Zhang et al 2003]，可以描绘出活性位点和二聚化界面。请注意，AGXT 编码丙氨酸：乙醛酸氨基转移酶 (AGT;EC 2.6.1.44)，其活性主要限于肝脏中的过氧化物酶体。该蛋白质还显示丝氨酸:丙酮酸氨基转移酶活性 (SPT;EC 2.6.1.51) (OMIM 604285)。AGT 和 SPT 是对由 AGXT 编码的同一蛋白质的两种不同的酶促活性。AGT 是主要活动；当它缺乏时，就会产生PH1。

异常基因产物

约 50% 的 PH1 个体不显示 AGT 酶活性，也不产生免疫学可检测的 AGT 蛋白。导致无义密码子、移码、部分基因缺失或剪接点变异的致病变异通常被预测为产生很少或没有功能蛋白。大约 30% 的受影响个体表现出高水平的残余 AGT 活性。这些个体中的大多数表现出错误靶向缺陷，其中合成了足够数量的其他功能性 AGT 酶，但错误定位到线粒体而不是过氧化物酶体，通常在那里发现它并且底物乙醛酸保留在那里。尽管残留 AGT 酶活性，这些个体仍具有典型的 PH1。除了错误靶向的致病变异外，引起真正部分酶活性的致病变异似乎很少见，但可能与迟发性或轻度疾病有关。对于许多遗传疾病，现在很明显，致病性错义变异的常见后果是蛋白质错误折叠和随后通过细胞内质量控制过程消除 [Waters 2001]。p.Ser205Pro [Nishiyama et al 1993] 和 AGT 中的各种其他致病性错义变异 [Coulter-Mackie & Lian 2006, Coulter-Mackie & Lian 2008, Hopper et al al 2008]。对广泛的个体致病变异的生化研究揭示了结构和功能的多样性影响，例如改变的 PLP 或底物结合、热稳定性变化、与过氧化物酶体靶向组分的相互作用改变以及错误折叠与随后的聚集或降解 [Cellini 等人2007, Cellini et al 2012, Fodor et al 2012, Oppici et al 2012, Mesa-Torres et al 2013, Pey et al 2013]。这些发现可能为潜在的治疗策略以及对 PLP 的反应提供线索。例如，p.Gly82Glu 已被证明对磷酸吡哆醛辅因子的亲和力降低 [Cellini et al 2007]。最近有报道称，由发生在次要等位基因（p.Gly170Arg、p.Ile244Arg、p.Phe152Ile 和 p.Gly41Arg）上的四种致病变异编码的蛋白质发生靶向错误 [Fargue et al 2013a]。据推测，这是发生在次要等位基因上的变异的共同特征。具有 p.Gly170Arg、p.Ile244Thr、p.Ile244Arg 或 p.Phe162Ile 的变体 AGT 蛋白能够二聚化并具有催化活性，但如果位于线粒体中则功能无效。变体 p.Gly41Arg 趋向于聚集并且不活跃。如果给定的致病性错义变异发生在 AGT“次要等位基因”上，它的影响可能会加剧。体外研究表明，与“次要等位基因”相比，在“主要等位基因”单倍型上表达时，某些致病变异的稳定性和酶活性增加 [Williams & Rumsby 2007, Coulter-Mackie & Lian 2008, Williams et al 2009]。据推测，在与 PH1 相关的“次要等位基因”上发现的一些错义变异如果发生在主要等位基因上，则可能不会引起疾病。然而，在主要和次要等位基因上发现的一些错义变体（例如，p.Gly41Arg）在这两种情况下都会导致疾病。AGT 晶体结构的确定 [Zhang et al 2003] 使得选定的错义致病蛋白变异的功能后果合理化：p.Gly170Arg（线粒体错误定位）、p.Gly82Glu（防止辅因子结合）、p.Gly41Arg （蛋白质聚集体) [Danpure 2004, Danpure & Rumsby 2004, Danpure 2006]、p.Gly47Arg（影响二聚化）和 p.Ser81Leu（对二聚化没有影响）[Robbiano et al 2010]。有关异常蛋白质的其他描述，请参阅致病变异。前往：

原发性高草酸尿症 1 型:病因病理