痛性眼肌麻痹
痛性眼肌麻痹是指眶周或半侧头痛加上同侧眼球运动神经麻痹、眼交感神经麻痹（Horner综合征）或三叉神经眼支支配区的感觉丧失，偶可出现三叉神经上颌支支配区的感觉丧失。
眼球运动神经、三叉神经眼支和颈内动脉共同存在的解剖结构是海绵窦和眶上裂。所以海绵窦和眼眶的疾病均可引起痛性眼肌麻痹。
痛性眼肌麻痹的鉴别诊断：
血管性：
动脉瘤：动脉瘤是痛性眼肌麻痹最常见的血管性病因。由于海绵窦内的颈内动脉、后交通动脉及基底动脉与眼球运动神经和三叉神经紧邻，所以这些血管的未破裂动脉瘤会引起眼球后疼痛和神经-眼科的症状和体征。继发于动脉瘤的痛性眼肌麻痹的典型临床表现是缓慢进展的，但如果是继发于破裂动脉瘤或因动脉瘤内血栓形成而致的动脉快速扩张时可急性起病。疼痛是由三叉神经的压迫、血管壁的扩张或血液漏近邻近的蛛网膜下腔引起，眼球运动障碍由眼球运动神经的直接被压迫引起。海绵窦内的颈内动脉瘤预后相对较好，后交通动脉瘤和基底动脉瘤容易破裂。在动脉瘤破裂之前，神经-眼科的症状、体征或球后疼痛可能是其唯一的表现。血管造影是诊断颅内动脉瘤的金标准，但CTA和MRA对诊断大于5mm的动脉瘤非常敏感。诊断的精确度依赖于特殊的技术处理和影像科医师的水平。有肿块样效应的动脉瘤破裂的风险更高。从出现诸如肿块样效应的警示体征至动脉瘤破裂的时间间隔为1天至4个月不等。所以，在破裂前及时识别动脉瘤可以防止与实质内出血或蛛网膜下腔出血相关的严重发病率和死亡率[1]。
海绵窦颈内动脉瘤：破裂的海绵窦ICA动脉瘤很少引起蛛网膜下腔出血。海绵窦ICA动脉瘤当破裂时可以产生颈动脉-海绵窦瘘，或者扩展和引起局部性综合征。
颈动脉-海绵窦瘘可产生如下的表现：1.眼痛；2.搏动性突眼；3.头部的或眼部的杂音；4.球结膜水肿与结膜发红；5.由于展神经麻痹引起的复视；6.视力降低，由于视神经受压、青光眼或视网膜与视神经缺氧所致。
未破裂的海绵窦颈内动脉的动脉瘤：当出现症状时，未破裂的海绵窦内ICA动脉瘤可产生以下的特征：1.眼痛；2.展神经、动眼神经或滑车神经麻痹，伴有小瞳孔，是由于眼交感神经功能障碍；3.三叉神经眼支分布区的疼痛与麻木；偶尔地，三叉神经的所有三个分支均可受累；4.双侧性眼肌麻痹。当动脉瘤向前延伸，患者可以有突眼、球结膜水肿或视神经萎缩。当动脉瘤向后扩展，患者可以有耳聋或面神经麻痹。
后交通动脉瘤：颈内动脉-后交通动脉交界处未破裂的动脉瘤可以出现头痛、眼痛或第Ⅲ对颅神经（动眼神经）麻痹伴瞳孔受累。压迫性蛛网膜下腔的病变偶可不累及瞳孔（可能由于病变的压力平衡分布，而使之相对地抗压力，直径较小的瞳孔运动纤维可避免损失或由于病变只压迫神经下部，因此使位于背侧的瞳孔运动纤维未受累）。
椎基底动脉动脉瘤：未破裂的基底动脉的动脉瘤可出现如下的症状：1.椎基底动脉的TIA；2.脑桥小脑角综合征；3.交替性偏瘫伴颅神经麻痹；4.共济失调；5.非典型面痛；6.展神经或面神经麻痹；7.动眼神经麻痹；8.非出血性丘脑梗死。
动脉夹层：超过90%的ICA夹层患者有疼痛，在头、颈和面部最严重。疼痛发生在夹层的同侧或对侧。2/3的ICA颅外段夹层患者有眼部症状或体征，在50%的患者中为夹层的典型的表现。疼痛性霍纳综合征是ICA夹层最常见的眼部表现。推测霍纳综合征是由颈动脉旁的交感神经丛的缺血或压迫引起。眼球运动神经麻痹较少见，如若出现，可能系眼球运动神经的缺血引起。在1/3的患者中，眼部的症状或体征在眼球运动神经体征或脑缺血体征之前出现。早期诊断、治疗对预防缺血性并发症很重要。
颈动脉-海绵窦瘘（CCF）：CCF有两种主要类型：高流量和低流量瘘。大的高流量瘘常因外伤或海绵窦内的颈内动脉的医源性损伤引起。小的低流量瘘通常是因小的硬脑膜动脉血管和静脉窦之间沟通而出现的自发性的瘘，通常发生于老年女性、妊娠或有超薄弱组织的人中。高流量瘘常因眼外肌的充血急起疼痛、突眼、结膜水肿和眼肌麻痹。低流量的瘘通常隐匿起病，无典型的眼部体征。提示CCF的表现有：突眼、结膜水肿、眼外肌压力增高、眼部淤青、动脉化的结膜血管和视网膜血管异常。对超声或神经影像学提示眼上静脉扩张和眼外肌增大的患者应行MRA或常规造影检查。
海绵窦血栓形成：虽然海绵窦血栓形成很罕见，但亦应作为痛性眼肌麻痹的一个鉴别诊断。海绵窦血栓形成通常起源于脓毒症。通常先于或与鼻窦炎、中耳炎、乳突炎、眼眶蜂窝织炎或牙科感染同时出现。症状可能会很重，提示该病的表现有局部感染的症状、发热、突眼、结膜水肿、眼睑水肿和眼眶充血。非感染性病因包括高凝或高粘度状态、妊娠、脱水、创伤和颅内手术。神经影像学表现包括海绵窦扩大、扩张，海绵窦充盈缺损，间接征象有眼上静脉扩张、眼球突出。海绵窦血栓形成可能是致命的，所以怀疑该病时应高度警惕，因为及时抗炎和抗凝治疗可挽救生命。
垂体卒中：垂体卒中是罕见的，但可能因垂体梗死或出血而致命（主要出现于垂体腺瘤或产后扩大的垂体中）。垂体卒中可以表现为急起的头痛，伴或不伴呕吐、视力改变、眼球运动神经麻痹、发热、意识状态改变和垂体功能减低症。在显示垂体和鉴别垂体炎症、梗死和出血方面，MRI优于CT。快速诊断有助于合适的内分泌或神经手术治疗。
肿瘤性：海绵窦最常见的肿瘤是由鞍旁病变(如垂体腺瘤、颅咽管瘤、脑膜瘤、脊索瘤)的直接浸润、头颈部恶性肿瘤引起的转移或远隔肿瘤(如乳腺、前列腺、肺、淋巴瘤)的血行播散所致。通常浸润眼眶的肿瘤包括脑膜瘤、转移瘤（如乳腺、前列腺、黑色素瘤）、海绵状血管瘤和浆细胞肿瘤。系统性恶性肿瘤的病史，尤其有头痛或颈痛时，应格外注意、仔细查体以查找恶性肿瘤的体征。有时，眼眶或海绵窦的恶性肿瘤可能是系统性肿瘤的首发表现。
炎性疾病：
特发性炎性疾病：眼眶假瘤、Tolosa-Hunt综合征和特发性肥厚性硬脑膜炎（IHP）是一类没有相关的系统性或特异性体征的特发性炎性疾病，是排除性诊断。眼眶炎性假瘤可以发生在任何年龄、任何种族。典型的起病形式是急性或亚急性。眼眶疼痛通常是单侧的，眼球活动时加重。患者可有眼球突出、眼睑水肿、结膜充血或上睑下垂。尽管任何眼外肌都可受累，但内直肌和上直肌最常受累。CT和MRI显示肌肉扩大，尤其是支配眼球活动的肌肉的前部和肌腱。眼眶假瘤通常对激素治疗非常敏感，如果在使用激素24小时内疼痛不缓解应考虑对该患者进行修订诊断。有学者认为眼眶的假瘤和Tolosa-Hunt综合征表现相同，二者的唯一鉴别点是解剖定位。
特发性肥厚性硬脑膜炎是一种罕见病，由硬脑膜的局部或弥漫性增厚引起，有时伴有炎症。几乎所有患者均会有头痛和颅神经麻痹（尤其是第2、3、4、6对颅神经）。只有在除外所有可引起肥厚性硬脑膜炎的继发性原因（低颅压、感染、系统性自身免疫性疾病和肿瘤）后才可诊断IHP.由于鉴别诊断的疾病很多，IHP的评估需完善大量血清及脑脊液评估、增强MR，有时候需要硬脑膜或眼部组织的活检。眼眶假瘤和Tolosa-Hunt综合征是独立的疾病还是IHP的变异型尚不明确。
结节病：
结节病是一种特发性系统性肉芽肿性疾病，在5%至10%的患者中累及中枢神经系统。虽然脑膜、脑实质、周围神经和脊髓可能受累，但眼眶或海绵窦可单独受累。结节病在女性和黑人中最常见，最常见于20至40岁之间的人。虽然结节病可能是无症状的，但经常出现的症状包括全身和呼吸系统症状(呼吸困难、咳嗽)、皮肤改变(冻疮样狼疮、结节红斑)、淋巴结病、眼部症状(葡萄膜炎)以及其他神经系统症状(面神经麻痹、视神经病变、尿崩症)。放射学、血清及脑脊液改变均无特异性。血管紧张素转换酶（血清或脑脊液中）可能为阳性，但不具高度敏感性和特异性。在脑脊液检查中，可能会有淋巴细胞增多和蛋白升高。应完善胸部平扫或增强、请眼科会诊以查找全身其他系统性疾病。皮肤改变或淋巴结病可行活检。在磁共振钆增强扫描中，结节性或弥漫性脑膜层受累以及脑室周围和脑白质病变是最常见的表现，其次是幕上或幕下多发病变，偶尔有脑内独立肿块。
Tolosa-Hunt综合征：Tolosa-Hunt是一种罕见的、表现为急性发作的、累及动眼神经、滑车神经和/或展神经的单侧疼痛性眼肌麻痹的综合征，这些颅神经的麻痹是由于海绵窦的特发性肉芽肿性炎症。疼痛和运动功能障碍对激素治疗有效。虽然没有性别偏好，但是Tolosa-Hunt综合征可以在任何年龄发生。尽管它被认为是一种良性疾病，但有可能复发和转移。[2]
Tolosa-Hunt综合征患者的年龄、性别、种族无差异。患者通常为健康个体。疼痛通常发生在眼眶周围，但也可在眶后、额叶或颞叶，这种疼痛是剧烈的，可以为“钻痛”或“刺痛”。如果不治疗，症状通常持续大约8周[1]。典型患者的眼眶后持续性疼痛会先于运动功能障碍。患者可以出现复视[2]。视力通常正常、视敏度保留，但有文献报道，当病变超出海绵窦并进入眶尖的时候会引起视神经损伤[1, 2]。
2003年国际头痛协会对Tolosa-Hunt综合征作出的诊断标准如下：(1)若未进行治疗，出现一次或多次持续数周的单侧眶周疼痛，(2)第三、第四和(或)第六颅神经麻痹和/或MRI或活检发现的肉芽肿，(3)眼球疼痛突然发作时出现眼肌麻痹或在疼痛2周内出现眼功能障碍，(4)用皮质类固醇治疗后疼痛和动眼神经功能障碍在72小时内可缓解，(5)除外其他病因。[2]
由于海绵窦、眶上裂和眼眶的解剖结构，一个占位性病变或炎症可能会导致颅内压增加及所涉及的颅神经麻痹[3]。通过海绵窦的主要结构包括：颅神经3、4、5(v1和v2)、6、颈内动脉和眼交感神经丛。海绵窦的炎症有可能压迫动眼神经、滑车神经和外展神经，导致眼动障碍。动眼神经损害最常见。海绵窦综合征的少见表现包括V1和V2分布区的面部麻木和同侧Horner综合征。
Tolosa-Hunt综合征仍然是一种排除性诊断，需排除其他导致痛性眼肌麻痹的病因，如肿瘤、淋巴瘤、血管炎、（硬）脑膜炎、Ig4相关疾病、颈动脉夹层、结节病、视网膜静脉周围炎、冷冻性周期性发热综合征、糖尿病引起的单神经炎[2, 3]、眼肌麻痹性偏头痛[1]。因此，所有可疑的病人都应该进行广泛的评估，包括增强的磁共振成像[3]。在Tolosa-Hunt综合征患者中，MRI常显示受影响的海绵窦异常，硬脑膜边缘凸出，T1加权图像上表现为与灰质等信号的异常信号，T2加权序列呈等信号或稍低信号，注入造影剂后，异常组织明显强化。MRI可显示颈内动脉海绵窦部的局灶性狭窄。可能还需要完善MRA或血管造影检查以排除动脉瘤或其他血管异常。病变可延伸至同侧眶尖、蝶窦或中颅窝。Tolosa-Hunt综合征的MRI检查结果与脑膜瘤、淋巴瘤和结节病相似。常规血液检验通常是正常的。炎症标志物，如ESR和C反应蛋白，可以是正常的或升高的。继发性病因应通过特定的血清学检查，包括血管紧张素转换酶（结节病）、c-ANCA（韦格肉芽肿病）、ANA、抗dsDNA（狼疮）、空腹血糖或血红蛋白A1c（糖尿病）。虽然Tolosa-Hunt综合征中的脑脊液通常是正常的，但必须完善以除外感染性或肿瘤性病因[1]。通常不进行活检，但在快速进展的神经损害、高度怀疑恶性肿瘤的患者、对激素无反应的患者、MR上有不常见的或持久的改变的患者中应考虑完善活检[1]。Tolosa-Hunt综合征的神经病理表现一般无特异性，主要表现为淋巴细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞的脂肪浸润。由于活检很少进行，因此可以通过对皮质类固醇激素的良好反应来间接诊断[2]。
大剂量皮质类固醇治疗是治疗的主要措施，冲击治疗3天后，逐渐减量并维持6周以上。患者的疼痛症状通常在前3天内快速缓解，6周后颅神经功能障碍好转。然而，尚不清楚皮质类固醇是否加速了颅神经麻痹的恢复，还是改善了最终的恢复[1, 2]。对激素的反应也可能会误诊，因为结节病、感染、淋巴瘤和其他肿瘤可能对类固醇也有反应，故及时完善头MR及随访很重要[1]。
患者表现为海绵窦综合征的主要病因包括颈内动脉瘤、颈动脉海绵窦瘘、硬膜海绵窦瘘和鼻咽癌。类似海绵窦综合征的疾病包括重症肌无力、甲状腺眼病、巨细胞动脉炎和Miller-Fisher综合征(共济失调、腱反射消失和眼肌麻痹)。其他炎症性疾病包括韦格纳肉芽肿、结节病、假瘤和嗜酸性肉芽肿。为了排除海绵窦综合征的更多严重的原因，经常需要适当的头颅影像学检查和诊断性活检。[2]
巨细胞动脉炎：巨细胞动脉炎(GCA)是一种系统性血管炎，累及全身的中、大动脉。炎症反应导致远端缺血从而产生特征性症状。GCA几乎完全于老年时出现症状，平均诊断年龄男性为71岁，女性为73岁。GCA的起病通常是隐匿的，最常见的特征包括头痛、多肌痛性风湿、低热和视觉症状。虽然失明和短暂性黑曚更常见，但多达6%的患者会出现复视。对于每一个新发头痛的老年人，都应该考虑到GCA的可能。高度提示GCA的既往史是下巴颤抖(说话或咀嚼时疼痛)，高度提示GCA的体征有颞动脉珠状、突出和压痛。GCA的典型实验室表现包括红细胞沉降率(ESR)增快、CRP增高和正色素性正细胞性贫血。血沉正常时诊断GCA的可能性很小，但也不能除外。颞动脉活检具有创伤小、安全等特点，是确诊的金标准。及时诊断并使用激素治疗可使头痛明显好转，并且可能挽救视力和生命。
韦格肉芽肿：韦格肉芽肿是一种非感染性、肉芽肿性和坏死性血管炎，主要影响呼吸道和肾脏。韦格肉芽肿通常发生于50岁左右的男性白人。通常来说，上呼吸道症状(鼻窦炎、溃疡、鼻出血)和下呼吸道症状(咳嗽、咯血)是常见的症状。然而，韦格肉芽肿也可以累及眼眶，表现为眼眶疼痛和动眼神经麻痹症状。可完善ANCA及胸片来筛查该病。
Grave’s眼病：尽管Grave’s眼病可以表现为眼球活动障碍，伴或不伴突眼，但明显的眶周疼痛较少见。炎症浸润眼外肌，导致纤维化和弹性丧失，从而导致眼球活动受限。临床上可单侧或双眼同时受累。通常首先出现上视困难和外展受限。眼睑退缩和眼睑后退有提示意义。对眼眶行CT扫描或用脂肪抑制技术处理的MRI通常会显示至少一个扩大的眼外肌，通常会有肌肉的增大和相对保留的肌腱。
感染：典型的海绵窦血栓形成继发于头或颈部局部感染引起的脓毒血症。海绵窦内的真菌感染(如毛霉菌病、曲霉菌病)可能是致命性的，所以对于每一位有头痛和眼部症状或体征的糖尿病、免疫抑制或免疫低下患者，都应想到该病。移至或从疫区移出的患者应考虑到结合的可能。有时候，眼肌疱疹也可以引起痛性眼肌麻痹，但应有明显的皮肤水泡样皮疹。
其他：
微血管闭塞：糖尿病和高血压病：糖尿病和高血压缺血性脑神经麻痹表现为急性痛性眼球活动障碍的单神经病。糖尿病患者同时出现多条眼动神经麻痹的病例报道较少。在孤立性动眼神经麻痹患者中，应特别注意排除动脉瘤压迫动眼神经的可能性。是否需对动脉瘤进行下一步排查需注意患者的瞳孔、眼肌麻痹的程度和患者年龄。每一位出现瞳孔受累的动眼神经麻痹的患者都需要紧急评估(磁共振成像、MRA或脑血管造影)以排除动脉瘤。尽管MRA是一个很好的筛查工具，但它可以漏掉多达1.5%的动脉瘤患者。对于50岁以上伴有瞳孔受累的动眼神经麻痹患者，需要仔细评估危险因素并进行随访。如果3个月内缓解不明显，应完善头增强MR及MRA检查。
眼肌麻痹性偏头痛：眼麻痹性偏头痛很少见，通常发生在儿童或青少年身上。以偏头痛起病，随后的几个小时至几天内出现眼肌麻痹，并持续几天至几周（是在头痛缓解后很长时间）。在发作时有特征性的神经影像学表现(当动眼神经离开中脑时，或外展神经离开桥脑时，眼球运动神经强化)。所以，眼肌麻痹性偏头痛现在被认为是一种复发性脱髓鞘性神经病，而不再被国际头痛协会视为偏头痛亚型[1]。
References
[1]Gladstone JP, Dodick DW. Painful ophthalmoplegia: overview with a focus on Tolosa-Hunt syndrome. Curr Pain Headache Rep. 2004. 8(4): 321-9.
[2]Singh MK, Marshall B, Hawley J. Painful ophthalmoplegia: a case of Tolosa-Hunt syndrome. Mil Med. 2014. 179(11): e1409-10.
[3]Jarholm JA, Faiz KW, Nysted T, Zarnovicky S, Kristoffersen ES. Orbital Pain, Ophthalmoplegia, and Oligoclonal Bands in the Cerebrospinal Fluid: A Case Report of Tolosa-Hunt Syndrome. Headache. 2018. 58(5): 758-760.
