编者按：睡眠障碍与2型糖尿病（T2DM）的发生发展关系密切，因此，治疗睡眠障碍可能在T2DM管理中发挥重要作用。然而，目前睡眠障碍的诊治尚未成为T2DM常规管理的一部分。为了强调睡眠障碍对T2DM患者的重要性，近期发表在Diabetologia杂志的一篇文章探讨了睡眠障碍与T2DM患者血糖控制、微血管和大血管并发症之间的相关性及治疗睡眠障碍对T2DM患者结局的影响。
睡眠障碍是T2DM的一个重要但鲜为人知的风险因素。睡眠障碍影响睡眠质量和持续时间，对葡萄糖代谢和体重调节产生不利影响。研究表明，睡眠持续时间＜5小时和睡眠质量差与T2DM的发生相关（RR=1.48，95%CI：1.25~1.76；RR=1.40，95%CI：1.21~1.63），失眠和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSA)也与T2DM的发生相关（OR=1.07，95%CI：1.02~1.11；OR=2.02，95%CI：1.57~2.61），因此，管理和治疗睡眠障碍可以预防2 型糖尿病。此外，与一般人群相比，T2DM患者睡眠障碍的患病率可能更高，睡眠障碍与T2DM患者多种不良健康结局相关（图1），因此睡眠障碍在T2DM的管理中也发挥着重要作用。
图1. 各种睡眠障碍对2型糖尿病患者健康结局的影响
Insomnia：失眠；OSA：阻塞性睡眠呼吸暂停综合征；RLS：不宁腿综合征；PLMD：周期性肢体运动障碍；CRSWDs：昼夜节律失调性睡眠-觉醒障碍。↑表示风险增加或升高水平；↓表示降低风险或降低水平；=表示风险或水平无变化；？表示没有资料。粗体的黑色箭头：基于大样本或多个研究的有力证据；非粗体黑色箭头：中等强度证据；灰色箭头：基于小样本或子群体的证据
失眠的特点是难以开始和维持睡眠，或者尽管有足够的睡眠机会但比预期的时间早醒。一项纳入71项研究的Meta分析结果显示，T2DM患者失眠和失眠症状的患病率为39%，为一般人群的四倍，老年T2DM患者(44%)或存在糖尿病合并症 (60%)的患者失眠的患病率更高。该Meta分析结果还发现，失眠与T2DM患者HbA1c、空腹血糖控制较差相关。一项纳入1231例糖尿病患者的研究表明，失眠与糖尿病视网膜病变相关(OR=1.61，95%CI：1.01~2.49)。一些研究表明，失眠与T2DM患者的抑郁症状相关(OR=1.31，95%CI：1.16~1.47)。此外，在糖尿病或高血压患者中，失眠与死亡率增加相关(OR=7.17，95%CI：1.41~36.62)。
OSA是一种与睡眠有关的呼吸障碍，其特征是睡眠无法恢复、嗜睡或打鼾，并伴有呼吸障碍。OSA在T2DM患者中更为普遍，总体OSA患病率为55%~86%，男性的发病率更高，肥胖的T2DM人群中，OSA的患病率为86%。尽管OSA非常普遍，而OSA在大多数T2DM患者中往往未被确诊，检出率只有18%。OSA与较差的血糖控制相关，合并有OSA的T2DM患者也更容易出现微血管并发症、冠状动脉疾病和心力衰竭。此外，OSA还会影响T2DM患者的生活质量（QoL）。不宁腿综合征（RLS）和周期性肢体运动障碍（PLMD）
RLS是一种与睡眠相关的运动障碍，其特征是在休息或不活动期间对腿部不舒服和不愉快的感觉做出反应，从而干扰睡眠。RLS的确切病理生理学机制尚不清楚，但与特定脑区缺铁相关的多巴胺能神经传递的变化似乎起着重要作用。来自几项横断面和病例对照研究的结果表明，T2DM患者的RLS患病率为8%~45%。关于RLS对T2DM患者健康结局的影响，一项纳入872例T2DM患者的研究表明，与仅有T2DM的患者相比，合并RLS的T2DM患者视网膜病变（OR =1.69，95%CI：1.15~2.49）、神经病变（OR=1.37，95%CI：1.44~3.90）和肾脏疾病（OR=2.19，95%CI：1.31~3.68）的患病率更高，大血管并发症的患病率也更高，比如：冠心病（OR=1.95，95%CI：1.32~2.89）和卒中（OR=2.15，95%CI：1.27~2.63）。此外，一些研究表明，合并有RLS的T2DM患者更容易患抑郁症（OR=3.21，95%CI：1.07~11.23）。PLMD是睡眠期间腿部反复抽筋或抽搐，它是唯一一种仅在睡眠期间发生的运动障碍。研究表明，T2DM患者的PLMD患病率高于年龄匹配的健康志愿者（85% vs.33%）。在T2DM中，PLMD与较高的白天嗜睡患病率相关，但尚无研究发现PLMD与其他健康结果相关。总体而言，与睡眠相关的运动障碍在T2DM中非常普遍，并且会对健康结局产生负面影响。
正常生理性睡眠是由睡眠稳态系统和生物钟系统共同维系的。CRSWDs通过不正常的生物钟系统或内源性和外源性信号的不一致来影响睡眠时间。生物钟紊乱在T2DM发生发展中的作用已在动物中得到广泛研究，但在人类中却很少见。目前没有关于2型糖尿病患者CRSWDs患病率或相关健康结果的研究。然而，轮班工作是CRSWD的有力预测因素。与从事白天工作的T2DM患者相比，从事（夜）轮班工作的T2DM患者血糖控制不佳的可能性更大。此外，与白班工作的T2DM患者相比，轮班工作的T2DM患者心理健康状况较差(37.5% vs.14.2%)，微血管并发症更多。总的来说，研究表明，从事轮班工作的T2DM患者健康状况较差。
了解治疗失眠药物对血糖的影响非常重要。在一项研究中，选择性食欲素受体拮抗剂suvorexant在治疗14周后改善了T2DM患者(n=13)的睡眠质量和肥胖。在另一项研究中，75例患有T2DM和失眠症的患者接受右佐匹克隆或艾达唑仑14天治疗后，两组患者的睡眠都得到了改善，但只有右佐匹克隆组空腹血糖显著降低，表明右佐匹克隆对血糖控制有直接影响。目前为止，还没有关于其他安眠药对T2DM患者血糖影响的研究发表。了解治疗失眠药物对T2DM的血糖是否有影响非常重要，因为T2DM患者经常服用安眠药。另外，患者有时超适应证使用低剂量抗抑郁药或抗精神病药治疗失眠，因此，这类药物对T2DM患者的健康影响也值得特别关注。目前一般不推荐使用褪黑素治疗成人失眠症。尽管两项观察褪黑素受体激动剂或缓释褪黑素对T2DM合并失眠患者影响的研究表明，褪黑素治疗可改善T2DM患者的睡眠质量及HbA1c水平，但褪黑素在T2DM中的确切作用仍然存在争议。因为研究发现，褪黑素受体基因MTNR1B与胰岛素分泌受损相关，这表明褪黑素可能导致MTNR1B基因携带者对胰岛素不敏感，从而产生不良反应。在RLS中，多巴胺受体激动剂是首选的一线药物。在一项纳入T2DM合并RLS患者的研究中，与安慰剂相比，普拉克索治疗降低了RLS的评分(14.2±0.7 vs 8.1±0.7)，改善了情绪。日本一项小型研究探讨普拉克索对8例T2DM合并RLS患者的疗效，结果表明，12周后，RLS评分下降(-13.6分，95%CI：-15.5~-11.7)，HbA1c水平变化为-0.29% （95%CI：-0.4%~-0.2%)。RLS的其他药物治疗，如其他多巴胺受体激动剂、阿片类药物、苯二氮卓类药物、抗惊厥药和铁剂疗法，均尚未在T2DM患者中进行研究证实。
持续气道正压通气(CPAP)是治疗OSA的金标准，但对T2DM患者健康结果的影响目前研究结果尚不一致。一方面，研究表明CPAP可显著降低T2DM患者的HbA1c（-4.4 mmol/mol，P=0.024），而另一方面，一项纳入6项随机对照研究共518例T2DM患者的荟萃分析结果表明，CPAP并未导致HbA1c或空腹血糖降低。总之，CPAP似乎确实对睡眠质量、血压、生活质量和抑郁有积极的影响，而这些指标的改善又可以反过来改善T2DM的管理和预防T2DM并发症的发生。下颌前移装置是OSA较轻的年轻患者的另一种治疗选择。减重是OSA的另一个重要干预措施。研究发现，强化生活方式干预对改善T2DM患者的OSA有效，同时降低HbA1c水平。一项纳入136项研究（n=22 094）的荟萃分析评估了通过减重手术减重的患者合并症的改善情况，结果表明，87.9%(1051/1195)OSA和76.8%(1417/1846)的T2DM患者得到改善，这些结果表明，无论采用何种方式进行减重，体重减轻都可能是成功治疗T2DM合并OSA的方法。睡眠教育和CBT-I都有助于改善T2DM合并睡眠障碍患者的睡眠和健康结果。一项纳入6项研究的Meta分析结果表明，对于一般人群和T2DM患者，认知行为疗法(CBT-I)和/或睡眠教育可改善睡眠质量及HbA1c。目前只有两项关于CBT-I在T2DM患者中的小规模研究，结果表明，CBT-I治疗可降低T2DM患者的HbA1c水平，同时可减轻抑郁症状。关于睡眠教育，两项研究分析了睡眠教育对T2DM患者的影响，一项针对晚睡的T2DM患者的研究表明，与对照组相比，睡眠教育可改善睡眠质量，降低HbA1c水平。另一项研究调查了睡眠异常或差的T2DM患者，结果表明，睡眠教育后睡眠改善，但血糖控制没有变化。睡眠障碍在T2DM患者中非常普遍，并对健康产生不利影响。有证据表明，睡眠障碍与T2DM之间存在双向关系，一方面，睡眠障碍通过相关机制促进T2DM进展，例如脑葡萄糖利用降低、食欲素反应改变、下丘脑-垂体-肾上腺轴过度激活等；另一方面，T2DM及相关的合并症，如肥胖、夜间低血糖、交感神经活动增加、神经性疼痛和夜尿症等，可能会导致睡眠障碍的发生。鉴于睡眠障碍的高患病率和不良结局，强烈建议在T2DM患者的管理中纳入对可能存在的睡眠障碍进行积极的评估。由于睡眠障碍的治疗可以预防T2DM的进展，临床上应努力诊断和治疗T2DM患者的睡眠障碍，以改善患者的健康状况，从而改善生活质量。参考文献：Femke Rutters,et al. Sleep disorders in people with type 2 diabetes and associated health outcomes: a review of the literature. Diabetologia,16 August 2021.
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