阿尔兹海默症——上帝给人类设下的“禁区”

礼来公司最近公布了solanezumab（索拉珠单抗）治疗阿尔茨海默病临床III期“灾难性的”失败数据，这也表明阿尔茨海默病研究中的淀粉样斑块问题未得到解决。

Nature子刊也证实，外周血液中的β淀粉样蛋白同样可以穿过血脑屏障，沉积在大脑内形成斑块，导致一系列的阿尔兹海默病（AD）症状，单独控制大脑内部的β淀粉样蛋白并不能治愈AD。

全球约有4680万AD患者，预计每20年患病人数将翻一倍，到2030年将达到7470万人，2050年更将突破1.3亿人。我国目前已逐步进入老龄化社会，据统计我国AD患者已近千万，且每年增加30万以上的新发病例，未来AD的患病率还将继续增加，面对如此庞大的患病人群，即便科技发达的今天仍缺乏行之有效的治愈方法。

全球各大药企早早盯住了这块大蛋糕，纷纷投入巨资开展AD新药研发，效果也很明显，几年来接连有创新药物进入三期临床，礼来的solanezumab算是其中的大明星，beta淀粉样蛋白理论也一度成为AD的救世主。很不幸运，2016年11月，礼来宣布solanezumab三期临床试验失败， 2017年2月，默沙东宣布verubecestat三期临床试验失败，消息轰动制药业。同一靶点，一个分子失败、两个分子失败、一堆都失败，学术界开始怀疑beta淀粉样蛋白靶点的正确性。

一期临床试验主要是确认分子初步安全性以及弄明白分子在人体内的吸收、分布、代谢和消除，只要分子没有硬伤，一般都OK。

二期临床试验主要是寻找有效的剂量窗口，摸剂量是很关键的，即使再好的分子剂量不足也会无效，而剂量过高也会显示出不能耐受的毒性。 由于二期临床试验受时间和投资所限，临床试验终点大多以biomarker（如AD患者的beta淀粉样蛋白沉积量）来替代患者真正的临床获益，But无法完全确认biomarker与临床获益是否直接相关。礼来、默沙东和辉瑞也是依据beta淀粉样蛋白作为二期临床试验终点的评价指标，二期临床结果都超级好，可惜一上三期就全军覆没！！！

三期临床试验才是真正的大型随机双盲试验，临床终点指标也都是患者确切的临床获益情况，对于AD患者，最直接的临床获益便是患者认知功能的改善，但由于AD本身病程进展比较缓慢，需要长时间用药和对比观察才能看到，因此AD的三期临床试验都需要几年时间才能完成（一般企业做不起啊！）。

或许β淀粉样蛋白压根不应当作为评价AD二期临床终点的依据，也或许AD药物设计的源头（靶点选择）就出了问题。归根到底，人类仍未弄清楚阿尔兹海默症的发病机理。

无情的AD仍在不断的夺走人类的记忆，阿尔兹海默症已被定义为“上帝给人类设下的禁区”，But明天依然值得期待，相信小编、相信科学、相信人类的智慧，未来会更健康！（怕患病的同学可以提前将重要信息导入U盘，挂脖子上；老了，AD真找上门来，也好有个对策）

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