『西医西药』抗生素药物的合理应用２

合理使用抗生素的临床药理概念为安全有效使用抗生素，即在安全的前提下确保有效，这就是合理使用抗生素的基本原则。正常情况下，大多数新启用抗生素在若干年内都会因病菌产生耐药性而失去原有效力，然而不正确的使用，更加重了耐药细菌的急剧增长。由于抗生素在临床上应用量大、品种多、更新快、各类药品之间相互关系复杂，联合用药日趋增多，预防用药日趋广泛。因此临床上抗菌药物的不良反应发生率及耐药性仍逐年上升势头。合理使用抗生素需具体病人具体分析，制定出个体化治疗方案。没有一个固定方案可在不同情况下套用。笔者认为合理选用与合理用药是合理使用抗生素的两个至关重要的问题。2. 抗生素的临床选择2.1　首先要掌握抗生素的抗菌谱　各种抗生素都有不同的作用特点，因此所选的药物的抗菌谱务必使其与所感染的微生物相适应，否则就无的放矢，既浪费钱财，又延误病情。2.2　根据致病菌的敏感度选择抗生素　如我院1997年1月1日至1997年3月31日的临床标本中分离出主要病原菌1841株，其中肺炎克雷伯氏菌429株，硝酸盐阴性杆菌307株，大肠埃希氏菌306株，金黄色葡萄球菌284株，铜绿假单胞菌326株，阴沟肠杆菌189株。其药敏试验情况：肺炎克雷伯氏菌对氨苄青霉素、氨曲南和羧苄青霉素耐药率较高，分别为89.3%、86.7%和76.2%；对氧氟沙星、泰能、舒普森敏感率最高，均为100％；其次是头孢哌酮和丁胺卡那，敏感率均为96.8%。金黄色葡萄球菌对交沙霉素、青霉素、复方新诺明、红霉素耐药率较高，分别为87.5%，86.7%，86.7%，84.7%；对万古霉素敏感率为100%，对丁胺卡那的敏感率为81.8%。铜绿假单胞菌对西力欣、先锋霉素Ⅴ号耐药率均为100%，其次对氯霉素、卡那霉素的耐药率，分别为91.2%、87.5%；对环丙沙星、舒普森的敏感率最高，均为100%，对丁胺卡那、头孢哌酮、复达欣的敏感率，分别为93.5%、88.9%、83.9%。以上调查为临床合理应用抗生素提供了可靠的依据。2.3　根据感染疾患的规律及其严重程度选择抗生素重症深部感染选择抗菌作用强，血与组织浓度均较高的抗生素。对于早期金葡球菌败血症，头孢唑啉血浓度与组织浓度均比头孢噻吩高，其半衰期也较长，因此感染部位可达到较高浓度，所以深部感染时应选用头孢唑啉。2.4　根据抗菌药物的药动学特点选择抗生素。2.4.1　吸收过程　口服吸收完全的抗生素有氯霉素、氯洁霉素、氯林可霉素、头孢唑啉、头孢立新、阿莫西林、利福平等；青霉素类易被胃酸破坏；氨基甙类、头孢菌素类的大多数品种、万古霉素，口服吸收甚少。近年一些新的长效口服抗生素如新型头孢霉素（Cefprozil、Cefpodoxime、Carbaceplem）、新大环内酯类（Clarithromycin、Azithromycin）；还有第4代喹诺酮类：妥舒沙星、斯帕沙星、左氟沙星等抗菌谱广、活性强、组织渗透性好的品种上市。2.4.2　分布　不同的抗菌药物其分布特点亦不同，氯洁霉素、洁霉素、林可霉素、磷霉素、氟喹诺酮类中的某些品种在骨组织中可达较高浓度。在治疗骨感染时可选用上述骨浓度高的抗菌药物。有些药物对血脑屏障的穿透性好，在脑膜炎症时脑脊液药物浓度可达血液浓度的50％～100％，如氯霉素、磺胺嘧啶、青霉素、氨苄青霉素、异烟肼、5-氟胞嘧碇、甲硝唑等均属此类；抗菌药物可穿透血～胎盘屏障进入胎儿体内，透过胎盘较多的抗菌药物有氨苄青霉素、氯霉素、呋喃妥因、青霉素G、磺胺类、四环素类。因此妊娠期尽量避免应用氨基甙类抗生素，因为可损及胎儿第八对颅神经，发生先天性耳聋，四环素类可致乳齿及骨骼受损。在尿路感染时多种抗菌药物均可应用,但最好选择毒性小、使用方便、价格便宜的磺胺类、呋喃类、喹诺酮类等。红霉素、林可霉素、利福平、头孢唑酮、头孢三嗪等主要或部分由肝胆系统排出体外,因此胆汁浓度高，可达血浓度的数倍或数十倍；病情较重的胆系感染，可选择广谱青霉素类与氨基甙类联合应用，等等。2.4.4　代谢　多数抗菌药物可在体内代谢，如氯霉素在肝内与葡萄糖醛酸结合失去抗菌活性；头孢噻肟在体内代谢生成去乙酰头孢噻肟与药物原形共同存在于体内，去乙酰头孢噻肟亦具抗菌活性。3.抗生素使用原则3.1　严格掌握适应症，凡属可用可不用者尽量不用，而且除考虑抗生素的抗菌作用的针对性外，还必须掌握药物的不良反应，体内过程与疗效关系。3.2　发热原因不明者不宜采用抗生素。3.3　病毒性感染的疾病不用抗生素。3.4　尽量避免抗生素的外用（如皮肤）。3.5　严格控制预防用抗生素的范围　在下列情况下可预防治疗：风湿热病人，定期采用青霉素G，以消灭咽部溶血性链球菌，防止风湿复发；风湿性或先天性心脏病进行手术前后用青霉素G或其它适当的抗生素，以防止亚急性细菌性心内膜炎的发生；感染灶切除时，依据病菌的敏感性而选用适当的抗生素；战伤或复合外伤后，采用青霉素G或四环素族以防止气性坏疽；结肠手术前采用新霉素等作肠道准备；严重烧伤后，在植皮前应用青霉素G消灭创面的溶血性链球菌感染。4.抗生素的联合应用联合应用抗生素目的是为了提高疗效降低毒性、延缓或避免抗药性的产生。抗生素按作用性质可分为四类：繁殖期杀菌剂：有β－内酰胺类、先锋霉素类；静止期杀菌剂：如氨基甙类、多粘菌素类；速效抑菌剂：如四环素类、氯霉素类、大环内脂类等；慢效抑菌剂:如磺胺类。联合应用预期可能产生协同、累加、无关或拮抗作用。4.1　联合用药适应症　混合感染；严重感染；抗感染药难以到达感染部位；抑制水解酶的细菌感染;需较长时间应用抗感染药，且细菌对其易致抗药的（如结核杆菌）。4.2　临床常见联合用药　在病原菌及药敏情况不明时，可凭经验选用抗生素进行治疗，一旦药敏试验出结果后，根据药敏试验用抗生素。4.2.1　葡萄球菌感染　败血症等严重感染时，有人主张以红霉素或先锋霉素为基础联合应用其它抗生素：如红霉素加氯霉素；红霉素加庆大霉素或卡那霉素。红霉素加利福平或杆菌肽；先锋霉素加庆大霉素或卡那霉素；先锋霉素加万古霉素或杆菌肽。4.2.2　肠杆菌感染　因易耐药常采用氨基甙类加广谱青霉素；庆大霉素或丁胺卡那霉素加氨苄青霉素或氧哌嗪青霉素；氨基甙类加头孢菌素（头孢唑啉、头孢呋肟等）。4.2.3　绿脓杆菌感染　多采用联合用药。临床上多采用庆大霉素或丁胺卡那霉素与多粘菌素、磺苄青霉素、呋苄青霉素或氧哌嗪青霉素联合。4.2.4　变形杆菌感染　以卡那霉素或庆大霉素为基础，联合应用氨苄青霉素。4.2.5　草绿色链球菌性心内膜炎和肠球菌感染时用青霉素加链霉素效果很好。4.3　抗菌药的配伍　青霉素与庆大霉素联用时，如在体外混合，青霉素的β-内酰胺环可使庆大霉素部分失活而降低疗效。因此氨基甙类与β-内酰胺类联用时，都应分别溶解分瓶输注。头孢类与青霉类相同，在溶液中稳定性低且易受pH值影响，严禁与酸性药物（如维生素C等）或碱性药物（如氨茶碱、碳酸氢钠等）配伍。青霉素类的杀菌疗效主要取决于血药浓度的高低，短时间内达到较高的血药浓度对治疗有利。若采用静脉给药时，宜将一次剂量的药物溶在100ml液体中，于0.5－1小时内滴完。某些抗菌药物的联用，除协同作用外毒性也增加，如两种以上氨基甙类联合应用常导致耳毒性和肾毒性，神经肌肉阻滞增强，氨基甙类与头孢菌素联用可致肾毒性增强；与强效利尿药联用，可使耳毒性增强，也可影响抗生素疗效。5.抗菌药物监测与最佳给药方案5.1　抗菌药物监测的指标：5.1.1　最低抑菌浓度（MIC）监测，保证用药有效性。5.1.2　联合药敏试验，以制定两种或多种药物联用后，属协同、相加、无关或拮抗的相互作用。5.1.3　血清杀菌效价（SBA）这一指标可反映药效学与药代动力学的综合指标。峰时≥1:8，或谷时≥1:1，临床可获较好的疗效。5.1.4　抗生素后效应（PAE），指细菌与药物接触后，当药物消除后细菌生长仍受到持续一段时间抑制的效应。以上工作为临床制定最佳给药方案，提供了可靠科学依据。5.2　最佳给药方案：成功的抗生素治疗，还必须了解抗生素抗菌谱抗菌活性及其药代动力学特点和规律，从而建立最佳给药方案。关于抗生素的给药时间和给药次数，许多专家提出有别于传统的方式方法，氨基甙类国外主张每日一次大剂量给药比多次小剂量用药副作用明显下降。选择适当的给药时机，有目的的选择抗菌药避免频繁更换或中断，使血药浓度保证达到MIC水平及减少外用等，都是避免耐药菌产生的重要措施。还要强调一点，要考虑药学经济学，即医疗费用问题，做到治病的前提下，选价格低的药物，减轻社会和病人负担。6.抗生素的不良反应抗生素的毒性反应主要有以下几方面：6.1　神经系统毒性反应　氨基甙类损害第八对脑神经，引起耳鸣、眩晕、耳聋；大剂量青霉素G可致神经肌肉阻滞，表现为呼吸抑制。氯霉素、环丝氨酸引起精神病反应等。6.2　造血系统毒性反应　氯霉素可引起再障性贫血；氯霉素、氨苄青霉素、链霉素等有时可引起粒细胞缺乏症。庆大霉素、卡那霉素、先锋霉素Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ可引起白细胞减少。6.3　肝、肾毒性反应　妥布霉素偶可致转氨酶升高，多数头孢菌素类大剂量可致转氨酶、碱性磷酸脂酶、血胆红素值升高。四环素类、无味红霉素类和抗肿瘤抗生素引起肝脏损害。多粘菌素类、氨基甙类及磺胺药可引起肾小管损害。6.4　胃肠道反应　口服抗生素后可引起胃部不适，如恶心、呕吐、上腹饱胀及食欲减退等。四环素类和利福平偶可致胃溃疡。6.5　抗生素可致菌失调，引起维生素B族和K缺乏；可引起二重感染，如伪膜性肠炎、急性出血性肠炎、念珠菌感染等，林可霉素和氯林可霉素引起伪膜性肠炎最多见，其次是先锋霉素Ⅳ和Ⅴ。抗生素的过敏反应临床较多见，以β－内酰胺类、链霉素、氯霉素为常见。后遗效应是指停药后的后遗生物效应，如链霉素引起的永久性耳聋。7.抗生素治疗失败的常见原因剖析抗菌治疗无效，因素可包括：病人、病原及药物的选择等方面。7.1　病人与诊断因素　误诊与延误；免疫缺陷与抑制；局限性、包裹性感染，如脓肿；靶器官血流不足或血流阻塞；坏死组织及继发感染；异物与手术残留物；服药程度。7.2　病原　抗药性，可分为单一抗药性和多重抗药性；敏感性测试不正确；治疗阶段产生抗药性；突变株。7.3　抗菌药物　选择失误；给药途径、剂量、剂型；药物稳定性；药物活化：有些抗生素是以药物前体的形式存在，依赖在体内活化而成为有效形式，因此体内疗效的波动可能很大；已知或未知的降低或抑制药物的因素。各国采取对策防止滥用抗生素据美国疾病管理中心调查，美国每年约1.5亿件抗生素处方，其中1/3是非必要处方，感冒的有1800万件处方均为非必要处方。1979年9月美国医学协会公布一项调查结果，主诉感冒症状的占一半。其中70％患者用抗生素。使用抗生素后，生命力弱的细菌可被杀灭，但残存的细菌则对抗生素产生抵抗力。可以继续繁殖。增加耐药菌似乎与抗生素用量成正比例增加。细菌一旦产生耐药性后，如不使用更加强有力的抗生素则疗效欠佳。如果一旦出现完全获得耐药性，后果不堪设想。所以美国疾病管理中心的舒瓦兹博称：“减少抗生素用量是当前迫在眉睫的紧急课题。”为防止滥用抗生素导致耐药菌增长，美国疾病管理中心从1997年秋出台了新对策，以减少滥用抗生素。美这次出台的新对策包括什么样的疾病可以使用抗生素；医生如何详细指导患者用药，还编制了抗生素使用指南小册子。芬兰等国通过宣传活动较成功地控制了抗生素滥用。但专家们认为，作为全世界共同性问题，仍有必要采取对策加以遏制抗生素滥用的倾向。亚洲各国包括我国滥用抗生素现象严重，必须尽快采取对策，以防止耐药性菌的产生。我国专家也提出人类应给自己战胜微生物感染疾病，留有“杀手锏”  　　　　　　　　　　　　　　联合用药时 ,一定要搞清楚所联合的药物的性质 ,是杀菌剂还是抑菌剂 ,这样才能充分展示联合用药的优势。通常把抗菌药物分为 :Ⅰ类繁殖期杀菌剂 ,也称快速杀菌剂 (如青霉素类、β 内酰胺类 ) ;Ⅱ类静止期杀菌剂 (如氨基糖苷类 ) ;Ⅲ类快速抑菌剂 ,也称繁殖期抑菌剂 (如大环内脂类 ,氯霉素 ,四环素类 ) ;Ⅳ类慢效抑菌剂 ,也称静止期抑菌剂 (如磺胺类 )。常见的联合用药的组合有以下几种。 繁殖期杀菌剂 +静止期杀菌剂 ,这类组合是最佳组合 ,可起到抗菌药物间的协同作用 ,其治疗效果可收到 1+ 1≥ 2的效果。 繁殖期杀菌剂 +繁殖期抑菌剂 ,这种组合应作一定的分析。一般情况下不这样使用 ,因为此二类药物联合 ,可能产生拮抗 ,然而在某些特定的情况下是可以的。如流行性脑膜炎单用青霉素疗效不佳时 ,加用氯霉素则可收到理想的治疗效果。再如 ,当院内感染是由于医用装置 (如呼吸机的应用、静脉导管或气管插管等 )所引起细菌的生物被膜病 ,则可先用 14圆环或 15圆环的红霉素、克拉霉素去穿透细菌生物被膜 ,再联用新氟喹诺酮类药物或 β -内酰胺类则可达到好的杀菌效力. 静止期杀菌剂 +繁殖期抑菌剂，该种联合则应先用繁殖期抑菌剂 ,再用静止期杀菌剂 ,方可收到二药相加或协同的疗效 ,否则只能起单一静止期杀菌剂作用。繁殖期抑菌剂 +静止期抑菌剂 ,其作用也可起到累加的效果。 繁殖期杀菌剂 +静止期抑菌剂联合用药的效果则要看给药的顺序。如先给繁殖期杀菌剂 ,再给静止期抑菌剂 ,则二者联合用药为无关。但顺序反之 ,则可明显降低繁殖期杀菌剂的疗效。这里要注意 ,临床上常看到基层一些医师喜欢用一代头孢菌素加三代头孢菌素的用药方式。这种情况的联合用药效果则要看它们作用于细菌的青霉素结合蛋白 (ＰＢＰｓ)是否相同 ,如靶点相同 ,则产生竞争性抑制 ,显示出拮抗的效果 ;反之 ,则可能为协同或相加的作用。注意抗菌药物的药代动力学 (ＰＫ)和药效学 (ＰＤ)间的关系。　抗菌药物的药效学是指研究抗菌药物对病原菌作用的量效关系 ,其指标为最低抑菌浓度 (ＭＩＣｓ)、最低杀菌浓度 (ＭＢＣｓ)、抗菌素后效应 (ＰＡＥ)以及ＥＤ5 0与ＬＤ5 0 /ＥＤ5 0 (疗效指数ＴＩ)。抗菌药物的体内疗效与药物到达感染部位的量是有直接关系的。一般情况下 ,药物在感染部位的浓度与血药浓度呈正相关。由此可见 ,ＰＫ/ＰＤ是判断抗菌药物疗效的基础。各种体内、体外研究试验结果已经证明只有游离的抗菌药物才能在体内发挥杀菌或抑菌作用。 杀菌作用有两种模式 ,即时间依赖性与浓度 依赖性。时间依赖性抗菌药物包括β 内酰胺类、克林霉素、大环内脂、万古霉素、四环素等 ,其血药浓度达到有效临界浓度后 ,再提高浓度其杀菌作用并不增加。本类抗菌药物一般多无ＰＡＥ或ＰＡＥ很短 ,因而需要持续长时间保持血清药物浓度高于ＭＩＣ浓度 ,才能杀灭细菌 ,这类抗生素的ＰＫ/ＰＤ模型为Ｔ >ＭＩＣ(ＴｉｍｅａｂｏｖｅＭＩＣ)。其杀菌效果主要依赖与细菌接触的时间。 这类药物一日量的给予 ,需要平均分配 ,如Ｑ6ｈ或Ｑ8ｈ的给药 ,以维持血药浓度 ,达到良好的治疗效果。 浓度依赖性抗菌药物主要有氨基糖苷类、氟喹诺酮类、两性霉素Ｂ等。它们的特点是具有持久的药效及抗菌素治疗后效应(ＰＡＥ )。它们的ＰＫ/ＰＤ的关系是Ｃｍａｘ/ＭＩＣ及ＡＵＣ2 4 /ＭＩＣ。也就是说 ,这些类别的抗菌药物在血液中的峰浓度越高 ,其杀菌效果就会越好。因此 ,也就非常强调单位时间的游离药物的血峰浓度了。 这也就告诉我们 ,具有浓度依赖性的抗菌药物给药方式 :静脉推注的效果优于静脉滴注的效果 ;快速静脉滴注的效果 ,优于慢速静脉滴注的效果 ;同时 ,一天的药量可一次性给予。这样即减少了给药次数 ,也减少了这类药物的不良反应。 发生肾毒性的抗菌药物主要包括 :氨基糖苷类、多粘菌素类、两性霉素Ｂ、万古霉素、头孢菌素类和青霉素类的某些种类、四环素类、磺胺药及氟喹诺酮类等。肾脏损害的早期表现为蛋白尿和管型尿 ,继而尿中出现红细胞 ,尿量增多或减少 ,并可出现尿钾排出量增多、氮质血症、血清肌酐升高等 ,少数病人可出现急性肾衰、尿毒症。肾功能损害程度与剂量及疗程成正相关关系。一般于给药后 3～ 6日即可发生 ,停药后 5天内消失或逐渐恢复。肾毒性发生的机制主要为直接毒性作用和免疫机制参与的急性间质性肾小球肾炎。 新生儿、老年人、孕妇、乳妇各具有不同的生理特点 ;有肝功能减退、肾功能不全、心力衰竭等原发病的感染患者也具有不同的病理基础。上述特点均直接影响抗菌药物的体内过程 ,即 :吸收、分布、排泄和代谢。老年病人 ,由于其有效肾单位明显减少 ,应用主要经肾排泄的药物如青霉素、头孢菌素类时需减量 ,过高剂量的应用有可能导致中枢神经系统毒性反应。 肾功能不全患者应尽量避免使用肾毒性抗菌药 ,如氨基糖苷类 ,糖肽类 (万古霉素、两性霉素Ｂ等 )。如病情的确需要使用这些类抗菌药物 ,则一定要按内生肌苷清除率调整给药剂量和监测血药浓度。 青霉素与庆大霉素联用时，如在体外混合，青霉素的β-内酰胺环可使庆大霉素部分失活而降低疗效。因此凡是氨基糖甙类与β-内酰胺类联用时，都应分别溶解分瓶输注。青霉素类遇湿后会加速分解，在溶液中不稳定，时间越长则分解越多，使药效降低甚至消失，而且产生的加速分解。所以青霉素类应用前溶解配制，以保证疗效和减少不良反应的发生。 头孢菌素类与青霉素类相同，在溶液中稳定性较低且易受pH值的影响，其在酸性或碱性溶液中会加速分解。应严禁与酸性药物（如VitC、氨基酸等）或碱性药物（如氨茶硷、耐火酸氢钠等）配伍。青霉素类与头孢菌素类最好采用注射用水或等渗氯化钠注射液作溶媒，若溶在葡萄糖液中，往往使主药分解增快而导致疗效降低。 另外红霉素、卡那霉素、新生霉素也不宜加在葡萄糖液中，二性霉素B不能溶在生理盐水中。青霉素类的杀菌疗效主要取决于血药浓度的高低，短时间内达到较高的血药浓度对治疗有利。若采用静脉给药时宜将一次剂量的药物溶在100ml液体中，于0.5～1小时内滴完。这样不但使之在短时间内达到较高血药浓度，而且可减慢药物的分解和减少致敏物质的产生。 某些抗菌药物的联用，除协同作用外毒性也增加，如两种以上氨基糖甙类联合应用常导致耳毒性和肾毒性增强，神经肌肉阻滞。不同种类抗菌药物联用也可致某些毒性增加，如氨基糖甙类与头孢菌素联用可致肾毒性增强；其与其它药物联用如与强效利尿剂联用，可使耳毒性增强。