一文读懂宫颈癌分期及免疫治疗最新试验数据
https://www.dxy.cn/bbs/newweb/pc/post/44003036?keywords=NCCN+%E5%AE%AB%E9%A2%88%E7%99%8C
——流行病学——
宫颈癌是全球范围排名第4位的女性常见恶性肿瘤，仅次于乳腺癌、结直肠癌和肺癌，也是女性面临的主要健康问题，发病率在我国女性恶性肿瘤中居第二位。
据世界范围内统计，每年约有50万左右的宫颈癌新发病例，占所有癌症新发病例的5%，其中的80%以上的病例发生在发展中国家。
国家癌症中心数据显示，2015年我国新发宫颈癌人数为11.1万，位列全国第8位，死亡3.4万，位列女性肿瘤第8位。
近年来，随着HPV疫苗的引进，民众对于宫颈癌及HPV的认知逐渐在增强。
持续的高危型人乳头瘤病毒（HPV）感染也是宫颈癌及癌前病变的首要因素， 并且在全世界大多数病例中都存在。目前已鉴定出200多种HPV基因型， 其中大约40种可以感染宫颈。国际癌症研究机构已确定13种基因型对人类具有致癌性（即高风险，hrHPV）：HPV16、18、31、 33、35、39、45、51、52、56、58、59和68。HPV16是最致癌的类型，约占全世界子宫颈癌的60％，其次是HPV18（约15％）和HPV45（约5％）。大多数hrHPV感染可在2年内清除；持续存在的一小部分发生宫颈癌的风险很高。
除此之外，与宫颈癌相关的其他高危因素有：
①不良性行为：过早开始性生活，多个性伴侣或丈夫有多个性伴侣；
②月经及分娩因素：经期卫生不良，经期延长，早婚，早育，多产等；
③性传播疾病导致的炎症对宫颈的长期刺激；
④吸烟：可降低机体的免疫力；
⑤长期服用口服避孕药：服用口服避孕药8年以上宫颈癌特别是腺癌的风险增加两倍；
⑥其他病毒感染：疱疹病毒Ⅱ型与宫颈癌病因的联系不能排除。
——宫颈癌病理类型——
常见鳞癌、腺癌和腺鳞癌三种类型。
（1）鳞癌
按照组织学分化分为Ⅲ级。
Ⅰ级为高分化鳞癌，Ⅱ级为中分化鳞癌（非角化性大细胞型），Ⅲ级为低分化鳞癌（小细胞型），多为未分化小细胞。
（2）腺癌 占宫颈癌15%～20%。
主要组织学类型有2种。
①黏液腺癌：最常见，来源于宫颈管柱状黏液细胞，镜下见腺体结构，腺上皮细胞增生呈多层，异型性增生明显，见核分裂象，癌细胞呈乳突状突入腺腔。可分为高、中、低分化腺癌。
②恶性腺瘤：又称微偏腺癌，属高分化宫颈管黏膜腺癌。癌性腺体多，大小不一，形态多变，呈点状突起伸入人宫颈间质深层，腺上皮细胞无异型性，常有淋巴结转移。
（3）腺鳞癌 占宫颈癌的3%～5%。
是由储备细胞同时向腺细胞和鳞状细胞分化发展而形成。癌组织中含有腺癌和鳞癌两种成分。
——宫颈癌分期——
※ 如分期存在争议，应归于更早的期别；FIGO 2018 Staging System.
——2020 NCCN宫颈癌指南主要更新——
2020年7月，美国国家综合癌症网络(NCCN)发布了宫颈癌指南2020年第2版，指南主要内容包括：指南更新摘要：宫颈癌临床分期；子宫切除术后偶发侵袭性肿瘤；监测；局部/区域性复发；远处转移；影像学检查原则；评估和手术分期原则；宫颈癌放疗原则；淋巴结阴性，边缘阴性患者根治性子宫切除术后外部盆腔放疗标准；复发或转移性宫颈癌的化疗方案；分期等。
值得一提的是，2020 NCCN 对于宫颈腺癌推荐Silva分型。Silva 分型系统是基于肿瘤的浸润方式进行 分类的，分为 A、B、C 三型。该分类系统仅适用于 HPV 相关的普通型宫颈腺癌。具体要点整理如下：
目前，Silva分型的研究对象局限于普通型子宫颈腺癌，尚未将其他特殊组织学亚型的浸润性子宫颈腺癌纳入研究范围，这在一定程度上限制了Silva分型的应用。
——治疗——
早期以手术治疗为主，局部晚期以同步放化疗为主，晚期、复发、难治性宫颈癌多进行系统治疗为主的综合治疗。
NCCN 2020推荐全身治疗方案
——宫颈癌免疫治疗——
2020年4月9日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）数据显示，默沙东（MSD）的“K药”帕博利珠单抗宫颈癌适应症获得临床试验默示许可。其实，在2018年6月，Keytruda已经获得美国FDA批准治疗在化疗后疾病依旧出现进展，且表达PD-L1的晚期宫颈癌患者，这也是首款获批治疗晚期宫颈癌的抗PD-1疗法。
近年来,随着肿瘤免疫疗法的兴起，以宫颈癌为适应症的临床试验逐渐增多。
在CDE官网上，以“宫颈癌”为关键词搜索试验如下（不全，因为有些试验以实体瘤等为名，但队列包括宫颈癌）：
宫颈癌生物药治疗试验汇总
足见宫颈癌领域肿瘤免疫疗法的火热。鉴于肿瘤免疫治疗竞争激烈，不少Biotech企业也开始将自己的I/II期临床数据及时公布出来，增加自己在相关疾病领域的声望，更快的推动临床试验的进程。
在2020年9月19日，在CSCO2020大会首日的报告中，来自中国医学科学院肿瘤医院的安菊生主任报告了李氏大药厂全人抗PD-L1单克隆抗体ZKAB001在复发转移性宫颈癌中的I/II期数据。
在剂量爬坡阶段，分别给予5mg/kg(3例)、10mg/kg(3例)和15mg/kg(6例)三个剂量,每个剂量组均无计量限制性毒性（DLT）发生，未发现最大耐受剂量（MTD），确定5mg/kg，Q2W为拓展阶段给药方案。
截止2020年6月30日，入组60例患者，尚有35例未入组，其中53例受试者至少接受了一次影像学评估。整体ORR为24.5%（95% Cl:13.8-38.3）,PD-L1阳性患者ORR为29.6%（95% Cl:13.9-54.9），PD-L1阴性患者ORR为22.2%（95% Cl:7.5-43.7），中位无进展生存期（mPFS）5.6个月。有效性数据优于国外同类试验。
▲研究结果（来源：ESMO 2020）
正如很多单抗药物一样，ZKAB001在宫颈癌方面的优异表现，对于其他的癌种不一定适应。不知出于何种目的，搜索CDE官网发现，ZKAB001主动暂停了骨肉瘤、尿路上皮癌相关试验的进行。只能说研发有风险，早点断舍离。
——宫颈癌双抗疗法——
在一图汇总单抗、双抗国内临床进度及商业化策略浅析文章中也罗列了双抗国内临床试验进度，目前，在双抗赛道，布局适应症较广、临床推进速度较快的是康方生物。
2020年8月13日，康方生物（9926.HK）欣然宣布，其核心自主研发的全球首创的新型肿瘤免疫治疗双特异性抗体新药PD-1/CTLA-4（AK104）已经获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予快速审批通道资格（FTD），这是继2020年4月AK104单药针对二线治疗复发或转移性宫颈癌的临床研究获得FDA的批准开展注册性临床研究后的又一重大进展。
2020年9月20日，康方生物（9926.HK）在线上召开的2020欧洲肿瘤内科学会（ESMO2020）上，以口头报告的形式公布了其自主研发、全球首创的肿瘤免疫治疗PD-1/CTLA-4双特异性抗体新药AK104经标准治疗后复发或难治晚期恶性间皮瘤患者的安全性及有效性数据。这是AK104以口头报告形式荣登的第二个肿瘤免疫学全球顶级峰会。
根据康方生物在今年AACR年会上公布的1b/2期研究初步结果，AK104联合化疗一线治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌，初步疗效数据显示令人鼓舞的抗肿瘤活性和良好的安全性。患者客观缓解率达到57.9%（11/19），疾病控制率达到94.7%（18/19），部分病人最长用药时间已超过42周。数据表现抢眼。期望后续，AK１０４在宫颈癌领域能够表现优异。
——结语——
写到最后，想了好久，不知如何结尾，对于波诡云谲的未来，层出不穷的疗法和药物,充满了未知的兴奋感，但也要保持十足的冷静。仅以一首诗结束本文，激励你我吧。
这是一个最好的时代，也是一个最坏的时代；
这是一个智慧的年代，这是一个愚蠢的年代；
这是一个信任的时期，这是一个怀疑的时期；
这是一个光明的季节，这是一个黑暗的季节；
这是希望之春，这是失望之冬；
人们面前应有尽有，人们面前一无所有；
人们正踏上天堂之路，人们正走向地狱之门。
——《双城记》狄更斯
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