【肺Talks】ROS1半月谈（一）ROS1生物学

ROS1生物学

结构：ROS1基因位于6号染色体(6q22.1区域)(见图1)，产生由43或44个外显子编码的两个显性ROS1剪接变异体^[1]。外显子1-32编码ROS1的胞外区域，外显子33编码单跨膜蛋白(TM)区域，外显子36-41编码激酶结构域(KD)。

信号通路：ROS1激活可导致胞内结构域中不同特定酪氨酸残基（Y1923, Y2110, Y2114, Y2115, Y2274和Y2334）的自磷酸化，这些酪氨酸残基是各种连接蛋白的对接位点。ROS1催化诱导的细胞信号通路包括RAS-RAF-MEK-ERK (MAPK)通路、PI3K-AKT-mTOR通路、JAK-STAT3通路和VAV3-RHO通路^[2]。诱导各种与肿瘤发生有关的细胞进程，促进细胞生存、生长、增殖、迁移和侵袭 (见图1)。

图1. ROS1基因、ROS1结构及信号通路

癌症中的ROS1

多种癌症中发现ROS1基因过表达、突变和扩增等。起初，30%-56%的原发性脑肿瘤包括低级别胶质瘤、胶质母细胞瘤和脑膜瘤，均报道启动子去甲基化后表达ROS1^[1]。ROS1过表达可在80% - 100%的转移性口腔鳞癌中观察到^[3]。研究发现ROS1过表达与侵袭性疾病表型功能相关。ROS1激酶域突变是ROS1融合阳性对ROS1 TKI耐药的关键介质^[1]。有数据显示ROS1扩增在乳腺癌和软组织肉瘤等其他肿瘤中被发现，目前还缺乏一系列关于ROS1扩增或突变(在没有ROS1融合的癌症中)对发病机制影响的研究。

ROS1融合

融合伴侣的多样性和结构：已发现至少有55个不同的5’基因伴侣与ROS1的3’区域融合。在成人恶性胶质瘤、儿童胶质瘤、NSCLC和炎性肌纤维母细胞瘤(IMTs)中观察到不同患者间伴侣基因的显著异质性。NSCLC与成人胶质母细胞瘤中最常见的ROS1融合见图2^[4]。

图2.NSCLC和成人胶质母细胞瘤中ROS1各融合伴侣的发生频率

ROS1融合是通过染色体内或染色体间机制形成的。在成人胶质母细胞瘤中染色体6q微缺失产生ROS1融合，而NSCLC中染色体间易位产生ROS1融合。图3展示了产生ROS1融合的四个主要内含子(内含子31、33、34或35内)断点位置。功能性ROS1融合的共同结构主体是失去大部分ROS1胞外结构域，一个伴侣基因的N端部分与ROS1胞内激酶结构域框内融合。

图3. NSCLC、胶质母细胞瘤ROS1融合的结构域布局。

肿瘤生成：大量数据支持ROS1融合是肿瘤生成的真正驱动因素^[5]。ROS1融合具有不依赖配体的催化活性。这些融合激活细胞存活和生长信号通路，包括RAS-MEK-ERK、JAK-STAT3、PI3K-AKT-mTOR和SHP2级联通路。5’融合伴侣赋予的亚细胞定位似乎影响下游信号。迄今为止在所有动物模型的体内和体外实验中ROS1融合激活都会诱导细胞的肿瘤转化。ROS1融合往往与其他驱动突变相互排斥，包括NSCLC和炎性成肌纤维母细胞瘤中的ALK，RET和NTRK融合、胆管癌中的FGFR2和IDH改变、胶质瘤中的EGFR, IDH 和 PDGFRA 改变。

临床病理特征：由于NSCLC患病率高，因此ROS1融合阳性的NSCLC最为常见。NSCLC中ROS1融合主要发生在不吸烟(约80%)和年轻(中位年龄50岁)的肺腺癌患者中^[6]。

辉瑞医学部肺癌团队

 参考文献 : 

1.Alexander Drilon, et al. Nat Rev Clin Oncol . 2021;18(1):35-55.

2.Acquaviva, J., et al. Biochim Biophys Acta . 2009;1795(1):37–52.

3.Shih CH, et al. Oncogene. 2017;36(47):6542-6554.

4.Lim SM. et al. Cancer Res Treat. 2017;49(1):185-192.

5.Neel DS. et al. Cancer Res. 2019;79(3):546-556.

6.Alexander M, et al. Lung Cancer. 2020;142:34-40.