HER2的靶向药只知道“赫赛汀”你就out啦！（临床招募免费使用赫赛汀类似物）
人表皮生长因子2，又名HER2/neu,c-erbB-2，位于染色体17q21，属于原癌基因，HER2激活机制包括HER2蛋白过表达和HER2基因扩增，以及HER2的体细胞点突变。HER2蛋白的过表达和扩增，临床检测中是通过免疫组化（IHC）还是原位杂交（ISH）方法，结果提示HER2蛋白过表达或HER2基因扩增推荐患者采用抗HER2靶向治疗药物，如已上市的药物有赫赛汀（曲妥珠单抗），培妥珠单抗，拉帕替尼以及T-DM1，此外今年ASCO也报道了其他一些小众药物如DS-8201和Margetuximab在抗HER2治疗中的作用。关于HER2的突变，主要是通过NGS检测发现，针对HER2突变的靶向药物主要有，阿法替尼、达克替尼、来那替尼，波齐替尼（Poziotinib，HM781-36B）以及TAK-788等。下面就给大家分享下这些药物在治疗HER2突变或扩增的癌种中的有效率。
曲妥珠单抗
曲妥珠单抗，商品名Herceptin/赫赛汀是罗氏（基因泰克）研发的全球首个靶向HER2 抗体，主要用于治疗HER2 过表达的乳腺癌、转移性胃癌或胃食管交界腺癌。1998 年9 月25 日获得FDA 批准上市，并于2002 年9 月5 日进入中国。
乳腺癌（ORR为43%-65.2%）：
临床发现乳腺癌中20%~30%的患者为HER2阳性患者，而胃癌中HER-2基因阳性率约为10%-25%。根据2005年的HERA、NSABP-B31和N9831三项研究主要结果，曲妥珠单抗获得FDA批准用于乳腺癌治疗。在这些研究中，曲妥珠单抗的使用时长为12个月，因此12个月成为其标准疗程。
曲妥珠单抗在HER-2阳性转移性乳腺癌的代表性临床试验数据
胃癌（ORR为34.5%至47.3%）：
ToGA研究结果证实了曲妥珠单抗能延长HER-2阳性晚期胃癌生存时间，其证实了曲妥珠单抗联合化疗可使患者的总生存期（OS）超过1年（达13.5个月），同时使客观有效率（ORR）从34.5%提升至47.3%，在HER-2高表达的亚组中，接受曲妥珠单抗联合标准化疗组对比标准化疗组，两者的中位OS分别为16.0个月和11.8个月。
曲妥珠单抗在HER-2阳性转移性胃癌的代表性临床试验数据
除此之外国产的曲妥珠单抗类似物如恒瑞的GB221，也在I期和II期的临床试验中取得和赫赛汀疗效相当的佳绩，目前我司也在开展GB221在乳腺癌的临床试验招募，有兴趣的朋友可以扫码入组。
T-DM1
曲妥珠单抗抗体-药物偶联物(ado-trastuzumab emtansine, T-DM1)是一种靶向HER2的抗体偶联药物。
乳腺癌（PFS为9.6个月，OS为30.9个月）
目前已经被批准用于已接受过曲妥珠单抗和紫杉醇治疗的HER2 阳性转移性乳腺癌患者。Perjeta 和Kadcyla 在临床Ⅲ期试验MARIANNE中未能证明Kadcyla 单独及联合Perjeta 的治疗方案优效于曲妥珠单抗联合化疗。胃癌中HER2的阳性率为7.3%～20.2%，多中心随机对照的Ⅱ/Ⅲ期研究（GATSBY研究）显示，该药用于既往接受过抗肿瘤治疗的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌/胃食管交界腺癌患者，生存获益并不优于紫杉醇或多西他赛；因此，目前不建议T-DM1用于治疗胃癌。
肺癌（ORR为43%）
肺癌中HER2扩增发生率为2%-6%，HER2过表达的概率是17%-36%，HER2突变的发生率为1%-5%。
此外，T-DM1用于HER2扩增的非小细胞肺癌（NSCLC）疗效也已在去年ASCO大会公布，客观缓解率ORR为44%，持续有效时间达5个月。2018 ASCO报道T-DM1治疗HER2扩增的肺癌的ORR达43%，无进展生存期达7个月，中位持续缓解时间达5个月。
最新版的NSCLC的NCCN指南里，针对HER2突变的靶向药物表格里只剩下一种T-DM1了！
培妥珠单抗
在赫赛汀之后罗氏又研发了两个HER2 靶向生物药，分别为人源化的帕妥珠单抗pertuzumab（Perjeta）和Kadcyla (ado- 曲妥珠单抗emtansine/T-DM1）。FDA批准培妥珠单抗联合曲妥珠单抗和多西他赛一线治疗HER2阳性乳腺癌。该批准是基于Ⅲ期CLEOPATRA研究的结果，帕妥珠单抗治疗后患者中位无进展生存期 （PFS） 为18.5个月，与之相比安慰剂治疗组则为12.4个月，试验组的OS为56.5个月，对照组OS为40.8个月（P＜0.001）。
2013-9-30美国FDA批准帕妥珠单抗注射液（PERJETA）联合曲妥珠单抗及多西他赛用于HER-2阳性、局部晚期、炎性或早期乳腺癌（直径大于2cm或淋巴结阳性）患者的新辅助治疗。该批准基于一项入组417例的随机、多中心临床研究，具体治疗方法为术前4周期帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛，术后3周期的FEC（氟尿嘧啶+表阿霉素+环磷酰胺），而后给予曲妥珠单抗每3周1次直到1年。3药联合组与曲妥珠单抗联合多西他赛组的病理学缓解率分别为39.3%：21.5%（P=0.0063）。
拉帕替尼
拉帕替尼是一种口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂，可同时作用于EGFR和HER-2两个靶点，能透过血脑屏障。由葛兰素史克公司研制，于2007年通过FDA批准上市。其代表性的临床试验包括LANDSCAPE试验、COMPLETE试验、ALLTO、NeoALLTO试验等。
因此，目前拉帕替尼联合卡培他滨主要应用于接受过化疗和曲妥珠单抗治疗的HER-2阳性乳腺癌患者，根据NCCN指南的建议，HER-2阳性转移性乳腺癌在曲妥珠单抗标准方案失败后的策略主要包括3种方案：T-DM1，续用曲妥珠单抗+换其他化疗药，拉帕替尼+卡培他滨；T-DM1作为首选，但我国尚无T-DM1，因此在我国续用曲妥珠单抗、拉帕替尼+卡培他滨是两种最为广泛使用的治疗方案。
吡咯替尼
吡咯替尼（Pyrotinib）治疗HER2突变非小细胞肺癌患者的效果也很棒：入组的11位患者中，6位（54.5%）达到PR，3位（27.3%）为SD；PFS的中位数为6.2月。其中1位患者是服用阿法替尼进展后服用吡咯替尼有应答。
DS-8201
DS-8201是第一三共的主要在研靶向HER2的抗体药物偶联物，与传统化疗相比，它可以靶向并在癌细胞内递送化疗，从而减少细胞毒性有效载荷（或化疗）的全身暴露。2018 ASCO报道一项DS-8201治疗HER2扩增的癌种的I期研究。
♦对34例HER2低表达转移性乳腺癌患者的亚组分析显示，使用DS-8201的患者的总体缓解率（ORR）为50.0％，疾病控制率为85.3％；
♦对99例接受过T-DM1、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者的亚组分析显示，使用DS-8201的ORR为54.5％，疾病控制率为93.9％；
♦在HER2阳性的胃癌和其它实体瘤（包括结直肠癌和非小细胞肺癌）中，也观察到DS-8201的缓解和疾病控制。
Margetuximab
今年ASCO报道了Margetuximab (M) 联合 pembrolizumab治疗HER2扩增的经曲妥珠单抗治疗后的PDL1+的胃食管腺癌的I期研究。Margetuximab是一种HER2的单抗。曲妥珠单抗联合化疗是HER2+胃癌患者的标准一线治疗，此类患者进展后采用M+P的治疗，有效率ORR为16%，DCR是54%。在HER2扩增阳性并且PDL1阳性的患者中，ORR我57%，DCR为86%。该方案用于赫赛汀耐药的胃癌患者安全有效。
HER2基因与EGFR同属于表皮生长因子家族，且EGFR和HER2基因的20外显子突变发生在相似的位置，其分子、生物学特征和药物响应均具有相似的性质，因此EGFR和HER2基因的20突变都算作广义的20外显子突变。HER2突变在2004年就有报道，但并没有像他的兄弟基因EGFR一样引起人们的重视。HER2基因20外显子插入突变类型较少，最常见的是A775_G776insYVMA点位，该突变占比接近70%。
阿法替尼与达克替尼
阿法替尼（病友熟知的2992）是德国勃林格殷格翰公司研发的多靶点蛋白激酶不可逆抑制剂，属于第二代EGFR TKI，在中国已获批用于EGFR突变的转移性非小细胞肺癌，以及含铂化疗失败的转移性鳞状细胞肺癌。达可替尼（病友熟知的299804）是美国辉瑞公司研发的第二代人表皮生长因子受体（HER）抑制剂，属于第二代EGFR TKI。两种药物都具有抑制EGFR20和HER2突变的能力，阿法替尼的ORR为7.4%，达克替尼的ORR为12%， PFS为3~4个月，不算很理想，但不失为一种合适的治疗选择。
波齐替尼
波齐替尼（Poziotinib，HM781-36B）是韩国韩美药品公司研发的pan-HER酪氨酸酶抑制剂，临床前试验表明波齐替尼对HER2外显子20插入突变的抑制效果是现有靶向药的几十倍。目前正在进行非小细胞肺癌、胃癌、头颈部癌和乳腺癌的二期临床试验。一项韩国的2期临床试验，纳入了37名特罗凯或易瑞沙耐药后的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者，其中2名为PI3K突变阳性，19名为T790M突变阳性，其中4名合并MET高表达。Poziotinib每天16mg一次。客观有效率为8%，疾病控制率为51%，中位无进展生存期为2.7个月（T790M突变和PI3K阴性患者为5.5个月），总生存期为15个月。
来那替尼
来那替尼(neratinib maleate)，商品名为Nerlynx，是一种口服有效的、不可逆的泛人表皮生长因子受体(EGFR)抑制药,能抑制HER1、HER2和HER4受体及其相关的酪氨酸激酶。2017年7月， FDA批准了neratinib用于早期HER2阳性乳腺癌术后曲妥珠单抗辅助治疗后的长期维持治疗。针对HER2和HER3突变的癌种，均显示不错的有效率。II期的SUMMIT试验评估了Neratinib在141例各种类型的肿瘤，包括21种肿瘤类型，最常见为膀胱癌，乳腺癌，结直肠癌，以及非小细胞肺癌（NSCLC）。包括124例Her2突变患者和17例HER3突变患者，HER2最常见的突变体包括胞外结构域的s310f，以及激酶结构域的exon20的插入突变和v777l错义突变。结果显示，Neratinib在乳腺癌治疗最有前途，其ORR为32%。在胆道癌和宫颈癌中，ORR分别为22%和20%。然而在膀胱癌和大肠癌组临床疗效有限，在HER3突变的患者无响应。既往文献报道HER2扩增患者携带HER2基因突变可能对曲妥珠单抗和拉帕替尼耐药，而对于不可逆TKI（如阿法替尼、来那替尼）敏感。而对于HER2未扩增患者携带HER2基因点突变，临床前研究、个案报告和来那替尼II期临床试验都表明这类患者对抗HER2治疗敏感。因此HER2点突变对HER2扩增和未扩增患者的意义可能不同。携带HER2点突变的HER2扩增患者可能对曲妥珠单抗和拉帕替尼耐药，但对于不可逆HER2-TKI敏感。
TAK-788
新靶药TAK-788（AP32788）是Ariad公司研发的一种EGFR或HER2突变酪氨酸激酶抑制剂，已经在美国开始I期临床试验，招收EGFR突变（包括T790M）或者HER2突变的NSCLC患者，允许脑转患者，分四组。要求HER2突变患者未经阿法替尼、来那替尼或达可替尼治疗；EGFR突变患者经易、特或阿法替尼治疗但未经AZD9291等三代药治疗。本研究报告了TAK-788的I/II期开放标记，多中心研究的初步结果。试验纳入了34名患者（88%的患者接受过≥2种抗癌治疗），接受口服递增剂量（5-120mg）的TAK-788。在14个可评估的患者中，3个患者PR（80mg，n = 2，; 120mg，n=1），6个患者SD（40mg，n = 3; 80mg，n = 2; 120mg，n = 1），5位患者PD（40mg，n = 3; 80mg，n = 1; 120mg，n = 1）;所有PR或SD患者都携带EGFR外显子20插入。结果表明，TAK-788在EGFR外显子20插入的患者中表现出抗肿瘤活性，药物相关性不良事件与其他EGFR TKIs一致。阶段2将在确定RP2D之后开始。
针对HER2扩增或者过表达的乳腺癌患者，我司正在开展赫赛汀的类似物GB221联合卡培他滨的临床招募试验。GB221已完成Ia及II期研究，证实有效性与HER2靶药疗效类似且安全性良好。只要您是HER2阳性，未使用过HER2靶向药且接受过紫杉醇治疗后疾病进展的乳腺癌，就和我们联系吧！