病灶全消！PD1单抗耐药后换用PDL1单抗迅速起效长期CR！ PD1和PDL1果然不等同！
在国内PD1/PDL1纷纷上市的今天，我们往往把PD1单抗和PDL1单抗视为同一种药物。但是近期越来越多的研究数据和案例报道，提示这两类药物同宗但却不能完全等同。近期在BMJ杂志上就发表了这样一个案例。患者在PD1单抗耐药的情况下立刻更换PDL1单抗，病情迅速控制达到完全缓解！
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患者就诊情况
患者76岁男性，每年吸烟约50包。因3个月前进行性左髋疼痛入院检查。
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辅助检查
左髋的MRI显示左骨髋臼有6.1×5.6×7.5 cm的软组织病变；髋臼软组织肿块活检显示，腺癌分化程度较差；高通量测序显示无驱动基因突变。但肿瘤突变负荷高（23.16mut/Mb）；免疫组织化学法检测PD-L1表达为0%；PET-CT检查显示，左肺高代谢肿块，大小为4.3×3.5 cm，伴弥漫淋巴结转移。同时具有多发骨转移。脑部MRI显示无中枢神经系统受累；ECOG评分1分。
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最终确诊
晚期非小细胞肺癌，伴有弥漫性淋巴结转移、多发骨转移 基因突变阴性
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治疗过程
1.骨转移放疗+全身化疗，化疗四次病灶反增大！
2.更换PD1单抗，病情控制，疗效维持8个多月后疾病进展！
3.患者体质差拒绝化疗，更换PDL1单抗，迅速起效，6个月达到完全缓解！
由于患者体能状态较差，ECOG评分为2分，患者拒绝二线化疗治疗。医生出于假设，PDL1单抗能够与CD80结合克服PD1单抗的想法，在综合考虑下，于2017年8月为其更换了PDL1单抗阿替利珠单抗治疗。奇迹出现！患者症状好转，在使用6个月后复查CT提示病灶完全消失，已经达到完全缓解。
迄今为止，该患者已接受35周期的阿替利珠单抗治疗，未发生任何与免疫相关的不良事件，并持续完全缓解。
对于该案例的情况，作者在讨论部分也进行了相关的理论阐述。其中有一点非常吸引人。作者提到，PD-L1抑制剂阻止PD-L1与其受体PD-1和CD80的结合。虽然CD80通常被认为是一种共刺激受体，但它也可能充当效应T细胞和记忆T细胞的负调节剂。而CD-80的过表达被认为是对PD-1抑制剂产生抗性的机制之一。
PDL1单抗保留PDL2功能，间质性肺炎发生率更低！
从分子机制上，PD1单抗阻断了一切与PD1结合的受体及其通路功能，其中包含PD1-PDL2的结合。而该通路参与了免疫炎症的介导。一旦破坏，引发免疫反应。而PDL1单抗则很好地保留了PDL2的功能，维持了稳态，因此理论上会更加的安全。正如国内张晓实教授在某次采访时讲到，由于PD-1抑制剂直接作用于人体T细胞上的PD-1，使得T细胞重新获得活力的同时也失去了调节其作用的开关，从而在机理上更容易引起相关的自身免疫反应。而PD-L1抑制剂由于不作用于人体T细胞，而作用于肿瘤细胞上表达的PD-L1，更具针对性，在机理上也更不易引起T细胞对正常组织的损伤。因此，PD-L1单抗在安全性方面可能更具优势，PD-L1单抗的毒性反应可能会低于PD-1单抗。而这一理论安全性推测也得到了临床数据的证实。以下两个国外发表的META分析可佐证。
META分析一：一项META分析纳入了2000-2016年23个免疫单药的肺癌研究。从这些研究中，分析得出免疫相关性不良反应（irAEs）方面，PD1单抗有更高发生率的趋势，（16% vs 11%，P=0.07）。另外，间质性肺炎（pneumonitis）的发生率，使用PD1单抗的患者要高于PDL1单抗治疗，分别为4% vs 2%（P=0.01）。
META分析二：另一个研究分析了免疫单药在2010-2016年19个肺癌免疫单药实验。结果显示，PD1单抗的间质性肺炎总体发生率明显高于PDL1单抗（3.6% vs 1.3%，P=0.001）。PD1单抗发生3-5级肺炎的频率也高于PDL1单抗（1.1% vs 0.4%，P=0.02）。
参考文献：
1.Singh N, Seetharamu N. Complete response with anti-PD-L1 antibody following progression on anti-PD-1 antibody in advanced non-small cell lung cancer. BMJ Case Rep. 2020;13(8):e236101. Published 2020 Aug 24. doi:10.1136/bcr-2020-236101