8款PD-1国内上市，肝癌患者如何选择？
PD-1/PD-L1免疫药是这几年抗癌领域最热门的话题。这类药受益人群广，且可能带来临床治愈的超级幸存者，备受肿瘤患者的关注。到目前为止，中国已经上市了8款免疫治疗药物，包括进口的欧狄沃（纳武利尤单抗）、可瑞达（帕博利珠单抗）、英飞凡（德瓦鲁单抗）、泰圣奇（阿替利珠单抗）和国产的拓益（特瑞普利单抗）、达伯舒（信迪利单抗）、艾瑞卡（卡瑞利珠单抗）、百泽安（替雷利珠单抗）。而在肝癌领域，国内获批上市用于肝癌治疗的仅有卡瑞利珠单抗。那么对于肝癌患者来说，除了这款药物，其他免疫药物还能使用吗？相比较而言，这些药物的疗效又如何？接下来，就跟小编一起看看吧！
国内唯一获批肝癌的PD-1
——卡瑞利珠单抗
卡瑞利珠单抗二线肝癌获批，成国内首个且是唯一一个治疗肝癌的PD-1单抗！
此次获批基于一项卡瑞利珠单抗治疗既往系统性治疗失败的中国晚期肝细胞癌的全国多中心II期临床研究结果。研究共入组220例患者，其中HBV感染比例达83%。患者按 1:1 分别接受卡瑞利珠单抗 2 周方案（3 mg/kg）和 3 周方案（3 mg/kg）治疗。对于乙肝病毒（HBV）感染者，在研究期间继续或开始进行全程、规范化的抗病毒治疗。主要研究终点为ORR及6个月OS率。研究结果表明，所有患者的ORR为14.7%；中位OS为13.8个月，6个月和12个月OS率分别为74.4%和55.9%。
多款免疫治疗药物已获FDA批准，靶免、双免全囊括！
国内获批的PD-1单抗目前只有卡瑞利珠单抗，那其他七种免疫药物还可以使用吗？当然可以，不过这些使用方法被称为“超适应症使用”。当有明确证据支持该款药物在中国患者中有效的话，患者可以选择超适应症用药。除了国内获批的卡瑞利珠单抗外，国外的帕博利珠单抗、纳武利尤单抗单药以及O+Y、A+T联合治疗方案等也已获得FDA批准，只不过尚未在国内获批肝癌治疗，患者可以根据指南推荐进行选择！
1、A+T获FDA批准肝癌一线治疗，成为全球首个肝癌一线免疫疗法
IMbrave150试验共纳入了501例既往未接受过系统性治疗的HCC患者，所有患者随机分组，分别接受A+T或索拉非尼单药治疗。研究主要终点为OS和PFS，次要终点为ORR和DOR。研究结果表明，两组患者（A+T vs 索拉非尼）的中位OS为NE vs 13.2个月，中位PFS为6.8 vs 4.3个月；ORR为27.3% vs 11.9%；DCR为73.6% vs 55.3%。
值得注意的是，这项研究也公布了中国亚组的数据。在患者整体有着更高的乙肝感染率、大血管侵犯/肝外转移、甲胎蛋白≥400ng/ml等多种预后不良因素的状态下，中国亚组患者OS为NE vs 11.4个月（HR=0.44），降低56%的死亡风险。患者6个月生存率达到87%，疗效比试验整体人群更出色！
2、纳武单抗、帕博利珠单抗单药双双获批肝癌二线治疗
基于CheckMate-040研究，纳武单抗获批肝癌二线治疗。该队列共入组182例接受过索拉非尼治疗的晚期患者，所有患者分为剂量递增队列（ESC）和扩展队列（EXP），接受纳武单抗治疗。研究结果表明，所有患者的ORR为16%~19%，mOS为15.6个月，且无论是否有HBV/HCV感染，患者均可获益！
基于Keynote-224研究，帕博利珠单抗获批肝癌二线治疗。研究结果表明，主要研究终点ORR 16.3%， DCR 61.5%，1例患者CR；不良事件总体发生率73.1%，3级以上发生率25%，整体安全性好于靶向药物。
3、FDA加速批准Opdivo+Yervoy双免疫组合疗法治疗肝癌
基于CheckMate-040研究的队列4研究结果，FDA加速批准Opdivo+Yervoy用于肝癌二线治疗。研究结果表明，双免联合治疗的ORR为33%，其中有7例完全缓解（CR），mDoR为17.5个月，最长mOS达22.8个月。且亚组分析发现，无论PD-L1表达水平如何，所有治疗组患者中均观察到临床获益！
2020 CSCO指南推荐多款靶免联合方案，肝癌免疫治疗大势所趋！
仑伐替尼联合帕博利珠单抗或纳武利尤单抗入选2020 CSCO指南Ⅲ级专家推荐
仑伐替尼联合帕博利珠单抗已获FDA批准的突破性疗法认定，该联合方案的Ⅰb 期研究（KEYNOTE-524）在2020ASCO会议上更新了最新数据，中位OS达22.0个月(95% CI ,20.4~NE)， 中位PFS达9.3个月(95% CI, 7.1~9.7)，ORR达46% (95% CI ,36~56.3) ，CR达11%。
2020年ASCO-GI会议报告仑伐替尼联合纳武利尤单抗一线治疗不可切除的HCC患者的Ⅰb期研究（Study-117研究），研究者依据 mRECIST 标准评估，总的ORR为76.7%，DCR为96.7%，临床获益率（CR+PR+SD 持续时间超过23周，CBR）为 83.3%。
多款药物奋起直追，肝癌免疫治疗前景广阔！
1、替雷利珠单抗申报肝癌适应症已受理，获批在望！
2019年CSCO年会上曾公布过替雷利珠单抗治疗晚期实体瘤患者的1/2期临床试验结果，共纳入20例不可手术的晚期肝细胞癌患者。患者每3周接受200mg替雷利珠单抗治疗，有18名肝细胞癌患者的反应可评估，其中16名患者感染乙肝。研究结果表明，ORR为17%，DCR为56%，中位总生存期尚未达到。
2、信迪利单抗+IBI305治疗晚期肝癌，ORR高达33.3%！
2020年ASCO会议上公布了信迪利单抗+IBI305治疗晚期肝癌的Ib期研究结果，研究纳入了50例晚期肝癌患者，使用PD-1单抗信迪利单抗（200mg，3周一次）联合VEGF单克隆抗体IBI305进行治疗。其中，根据IBI305的使用剂量不同又分为低剂量组（7.5mg/kg，3周一次）和高剂量组（15mg/kg，3周一次）。低剂量和高剂量组中分别有72.4%和95.2%患者为初治。结果显示，低剂量组的ORR为24.1%，DCR为75.9%，中位PFS未达到。高剂量组的ORR为33.3%，DCR为83.3%，中位PFS未达到。两组的6个月PFS率为60.5%和75.8%。
3、特瑞普利单抗创新三联疗法：DCR达100%，荣登ASCO
2020 ASCO公布了一项真实世界的回顾性研究的结果，纳入6例初治晚期肝细胞癌患者，所有患者接受了6个周期HAIC，目前正在持续接受阿帕替尼和特瑞普利单抗治疗。经过中位随访时间7个月（3.9-8.3），所有患者均达到客观缓解，按RECIST评估，6例均为PR，而按照mRECIST评估，则3例CR和3例PR，截至数据分析日期所有患者均在持续缓解中。至客观缓解时间为1.3个月（0.7-2.0）。
特瑞普利单抗在肝癌领域也开展了很多临床试验，包括联合贝伐珠单抗、联合多纳非尼一线治疗晚期肝癌以及单药辅助及新辅助治疗肝癌。
4、双免D+T，一线OS长达18.7m！
该研究是一项多中心、随机、双盲的临床试验，旨在评估PD-L1单抗Durvaluamb（德瓦鲁单抗）联合CTLA-4单抗tremelimumab治疗晚期肝细胞癌的疗效、耐受性和生物学活性。该试验设计的第三部分共纳入332名患者，分为四组。该试验的主要研究终点是安全性。研究结果表明，各组患者（T300+D VS T75+D VS单药D VS单药T ）的mOS为18.7 vs 11.3 vs 11.7 vs 17.1个月；ORR为22.7% vs 9.5% vs 9.6% vs 7.2%。
小 结
国产药物中，卡瑞利珠单抗已获批，替雷利珠单抗肝癌适应症申请已获受理，这两款药物可以说走在国产肝癌免疫药物的最前端，当然，信迪利单抗和特瑞普利单抗也在奋起直追，相继携研究结果亮相2020 ASCO，数据亮眼，未来可期！进口药物中，纳武单抗和卡瑞利珠单抗早已获批肝癌二线治疗，A+T联合疗法也在今年获批肝癌一线治疗，疗效优异！在价格方面，目前只有信迪利单抗进入医保，其他几款尚未进医保或尚未在中国获批肝癌适应症，价格略高！
上述免疫治疗药物有很多相似之处，但不完全一样。患者选择的时候，最主要看的应该是是否有相应适应症的获批，是否有中国数据，以及在指南中的推荐等级和证据等级，不能盲目跨适应症使用。如果多个药物都符合条件，那么患者就需要结合药物价格和自身经济条件来选择最合适的药物。
参考文献：
2020 ASCO
2020 CSCO原发性肝癌诊疗指南
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