在最近的临床试验中，针对FGFR融合(几乎只在肝内胆管癌中出现)显示出了有临床意义的益处，大约20%的iCCAs患者中存在FGFR基因融合。FGFR酪氨酸激酶抑制剂中，Pemigatinib(INCB054828)、Infigratinib (BGJ398)和Futibatinib(TAS-120)在I期和II期研究中显示了令人鼓舞的结果，其毒性反应可管理。
1.首个获批胆管癌的靶向药物：PemigatinibFIGHT-202试验是一个开放、单臂二线治疗晚期胆管癌患者的Ⅱ期研究，共纳入146例经过≥1线治疗的晚期胆管癌患者。研究结果已经被国际顶级期刊《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）正式发表！结果显示， ORR（客观缓解率）为35.5%，其中3例患者完全缓解（CR），CR率为2.8%，DCR（疾病控制率）为82%。中位DOR（缓解持续时间）为7.5个月， 中位PFS（无进展生存期）和中位OS（总生存期）分别为6.9和21.1个月。虽然国内未上市，好消息是，我司目前对接了这项临床试验，该临床试验要求患者一线系统化疗治疗失败即可，不管是否使用过仑伐替尼，有意者可在文末点击“阅读原文”进行报名。2.Infigratinib ：二线治疗FGFR2融合/易位，ORR为26.9%，DCR为83.6%Infigratinib（BGJ398）是一种口服给药的选择性FGFR-TKI。一项研究纳入71例既往接受过系统治疗进展的患有FGFR2融合/易位的患者，每日口服125mg的infigratinib，口服21天，28天为一周期。结果显示ORR为26.9%，DCR为83.6%，中位DoR为5.4个月，中位PFS为6.8个月，中位OS为12.5个月。3.Futibatinib（TAS-120）：泛FGFR抑制剂，解决FGFR耐药TAS-120为高选择性不可逆的泛FGFR抑制剂，解决FGFR靶向耐药，获得FDA授予孤儿药称号。在I期试验中，该药治疗28例FGFR2融合胆管癌患者的ORR为25%，7例患者达到了确认的部分缓解(cPR)。DCR达到79%。其中4例患者对infigratinib或者其他FGFR2 抑制剂耐药，接受TAS-120治疗后，2例患者产生了部分反应，另外2例患者病情稳定，持续了5到17个月。在2020 ASCO会议上也报道了该药的II期临床数据。FOENIX-CCA2 (NCT02052778)是一项单臂多中心二期研究，纳入了带有FGFR2基因融合或其他重排的局部晚期/转移性不可切除iCCA的患者，所有患者接受TAS-120治疗。研究结果表明，ORR为34.3%，所有患者均为PR，DCR为76.1%，mDOR为6.2个月，mTTP为1.6个月。最常见的治疗相关不良事件(所有级别；≥3级)分别为高磷血症(79.1%，25.4%)、腹泻(37.3%，0%)和口干(32.8%，0%)。4.Derazantinib：泛FGFR抑制剂，针对FGFR2融合，突变/扩增均有效， DCR高达83%！Derazantinib（BAL087，前称ARQ 087）是一种实验性、口服给药的泛FGFR激酶抑制剂。该试验是一项单臂IIa期研究(NCT01752920)，共纳入44名肝内胆管癌患者，非随机分为三组，FGFR2融合组(N=29)、FGFR突变/扩增组(N=6)和无FGFR基因异常组(N=9)。研究结果表明，FGFR2融合组、FGFR突变/扩增组ORR分别为21%和0%；mPFS分别为5.7和6.7个月；DCR分别为83%和67%，没有FGFR2异常的患者DCR为22%。5.泛FGFR抑制剂Erdafitinib，针对FGFR2+患者DCR达100%！Erdafitinib是一种口服、选择性泛FGFR激酶抑制剂，对FGFR改变的实体肿瘤具有临床活性，目前其已获批治疗FGFR2或FGFR3突变的膀胱癌。LUC2001是一项针对FGFR改变的晚期CCA患者的开放标签、多中心、IIa期研究，结果显示，ORR为50%，均为部分缓解(PR)，DCR为83.3%；中位DOR为6.83个月；中位PFS为5.59个月。在10个可评估的FGFR2+患者中，ORR为60.0%；DCR为100%；中位PFS为12.35个月。亚组分析显示，对于FGFR突变或融合的亚洲患者，mPFS达到12.35个月，疗效令人鼓舞！FIH研究纳入了FGFR 1、2或3活性改变的晚期实体恶性肿瘤患者。患者接受Debio 1347，口服剂量为每天60~150mg。共入组9例患者，均为肝内胆管癌。在2/9(22%)患者中观察到部分反应，其中1例为FGFR2易位，1例为FGFR2激活缺失;4/9(44%)患者病情稳定，所有患者均出现FGFR2易位。中位治疗时间为24周。约20%的iCCA患者存在IDH1或IDH2突变，IDH1突变比IDH2突变更为常见。与FGFR改变不同，IDH1和IDH2突变对预后没有任何影响。1.ivosidenib：靶向IDH1，二、三线治疗胆管癌DCR为53%在I期研究中，ivosidenib治疗难治性患者的ORR为5%，中位PFS为3.8个月，中位OS为13.8个月。ClarlDHy试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，该实验纳入了Tibsovo治疗之前接受过1-2次全身性治疗，但是疾病继续进展的185名胆管癌患者。研究结果表明，mPFS为2.7个月，mOS为10.8个月，DCR为53%，ORR为2%，mDOR为2.6个月。2.多激酶抑制剂Dasatinib，II期临床开展中鉴于IDH抑制剂的适度活性，针对IDH突变的新策略正在临床试验中探索。通过对包括17种胆道癌在内的多种癌细胞系的高通量药物筛选，我们发现IDH突变（IDHm）ICC细胞表现出对多激酶抑制剂Dasatinib的惊人反应。重要的是，达沙替尼治疗的IDHm异种移植物表现出明显的凋亡和肿瘤消退，表明达沙替尼可能对IDHm ICC具有治疗作用。目前，达沙替尼正在对含有IDH突变的晚期iCCA患者进行II期临床研究。迄今为止，针对HER2的治疗表现出了适度的活性。在表达HER2的5~15%的BTCs中，大多数是胆囊癌或肝外胆管癌（eCCA）。1.帕妥珠单抗+曲妥珠单抗治疗HER2阳性BTCsMyPathway (NCT02091141)是一项开放、多中心、IIA期研究。该亚群分析的患者为11例HER2扩增/过表达或假定的激活突变的难治性转移性胆道癌。中位随访4.2个月(范围2.0~12.0)，4名患者部分缓解(PR)，3名患者病情稳定(SD)>4个月。初步结果表明，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗在HER2扩增/过表达/突变转移性胆道肿瘤中具有活性，提示HER2是这些罕见肿瘤的治疗靶点。2.Neratinib（来那替尼）泛HER抑制剂，ORR为10%SUMMIT是一项全球多中心开放性II期篮子研究，针对HER2/HER3突变的实体瘤患者，使用pan-HER抑制剂Neratinib对乳腺癌，胆道癌，宫颈癌有相应疗效。在20例HER2突变的胆道肿瘤中，ORR为10%，临床获益率（CBR）为30%，mPFS为1.8个月。目前DS-8201，一种靶向HER2的抗体-药物结合物，正在HER2阳性晚期BTC患者中进行临床试验。EGFR (HER1)过表达在CCA患者中很常见，并与预后不良有关，尤其是在iCCA中。1.厄洛替尼联合化疗显著增加ORR，但未改善PFS和OS一项开放标签、随机、III期研究调查了晚期BTC患者接受EGFR抑制剂厄洛替尼联合化疗(吉西他滨和奥沙利铂)与单独化疗一线治疗的疗效和安全性。研究结果表明，两组（厄洛替尼+化疗 vs 化疗）的mPFS为5.8 vs 4.2个月（P=0.087）,ORR为30% vs 16%（P=0.005），mOS均为9.5个月（P=0.611）。该研究的后期分析显示，联合治疗后，CCA亚组患者的中位PFS有所改善(5.9 vs 3.0个月；p = 0.049)。在一项非比较、开放标签、随机的II期试验中，晚期BTC患者接受西妥昔单抗联合化疗(吉西他滨和奥沙利铂)与单独化疗一线治疗的疗效和安全性。化疗联合西妥昔单抗组的中位PFS为6.1个月，单独化疗组为5.5个月；mOS分别为11个月和12.4个月。结果显示西妥昔单抗加用吉西他滨和奥沙利铂似乎并没有增强晚期胆道癌患者的化疗活性，尽管耐受性良好。除西妥昔单抗外，帕尼单抗联合GEMOX化疗的II期试验结果显示，ORR为33%，DCR为86%，PFS为8.3个月；帕尼单抗联合吉西他滨、卡培他滨和奥沙利铂方案化疗的II期试验结果显示，ORR达45%，DCR为90%，PFS为10.6个月。然而，目前多项二期试验虽然发现联合用药可提高ORR和延长PFS，但均未在OS方面显示出优势。3.泛HER抑制剂Varlitinib治疗难治性BTC，PR率达27%Varlitinib是EGFR、HER2和HER4的抑制剂，在临床前BTC模型中，单药治疗显示出强大的抗肿瘤活性。BTC患者的数据来自3个I期试验：Varlitinib(剂量200-500 mg BID)联合顺铂和5-FU/卡培他滨(cape)(研究002)；联合奥沙利铂和5-FU/cape(研究002SG)；联合顺铂和吉西他滨(研究007)。在37例可评估患者中，ORR为27%，均为PR，DCR为70.3%。最常见的3级及以上不良反应是高胆红素血症(12%)、AST增高(9%)和中性粒细胞减少(9%)。目前，Varlitinib联合吉西他滨和顺铂一线治疗晚期BTC患者的研究中正在进行中。在约3.5%的BTC患者中检测到BRCA的体细胞或种系突变，并导致免疫原性肿瘤，其特征是较高的TMB和较高比率的微卫星不稳定性(MSI)高肿瘤。据报道，大约一半的BTC患者存在DDR通路突变或IDH1突变。基于这一理论，一项II期研究正在进行，以评估rucaparib(一种PARP抑制剂)和nivolumab(一种PD-1阻滞剂)在化疗进展患者队列中的联合应用。BAP1是一种参与DNA双链断裂修复的肿瘤抑制基因，据报道，具有BAP1突变的CCA(主要是iCCA)患者疾病侵袭性强，对标准治疗反应差。一项II期篮子试验正在研究PARP抑制剂niraparib对BAP1突变和其他DDR缺陷实体瘤(包括CCA)患者的临床益处。尽管RAS基因突变在许多不同类型的恶性肿瘤中起着致癌驱动作用，但由于RAS基因与其他信号通路之间复杂的相互作用，针对其进行靶向治疗大多是不成功的。1.MEK抑制剂Selumetinib联合化疗一线治疗晚期BTC在Ib期研究(ABC-04)中对Selumetinib联合吉西他滨/顺铂治疗晚期BTC患者进行了研究。8例可评估患者中，3例有部分缓解，5例病情稳定，中位PFS为6.4个月。与司美替尼相关的毒性主要与水肿和皮疹有关，分级为1-2级。另一项selumetinib的II期研究，包括39%的化疗难治性BTC患者，ORR为12%，中位PFS为3.7个月，中位OS为9.8个月，且安全性可接受。2.达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF突变胆管癌，ORR达41%在一项II期篮子试验中，入组患者包括33例难治性胆管癌患者，其中有30例(91%)患者有BRAF V600E突变。共有32例患者可评估，ORR达41%，mPFS为7.1个月，mOS为11.3个月，54%的患者持续反应时间≥6个月。PI3K/AKT/mTOR通路通过与RAS/RAF/MEK通路和mTOR信号通路相互作用调节细胞增殖和血管生成，PIK3CA的突变导致PI3K/AKT/mTOR通路的上调，已经在包括BTC在内的许多癌症类型中得到确认。1.mTOR抑制剂依维莫司在经治的BTC合作显示出活性在II期试验中，mTOR抑制剂依维莫司对接受过治疗的BTC患者表现出了适度的活性，中位PFS为3.2个月，中位OS为7.7个月。另一项II期研究评估了依维莫司一线治疗BTC的疗效，结果显示mPFS为5.5个月，mOS为9.5个月，12周时的DCR为48%。2.泛PI3K抑制剂Copanlisib联合化疗ORR达17.4%一项I期研究评估了Copanlisib联合顺铂/吉西他滨在晚期BTC中的疗效和安全性。治疗中常见的不良反应包括恶心(86%)、高血糖(80%)和血小板计数下降(80%)，ORR为17.4%。BTC中血管内皮生长因子(VEGF)的过表达是一个不良的预后因素，尤其是在iCCA中。然而，到目前为止，靶向VEGF并不是一个成功的策略。对7个随机试验进行META分析，涉及964名患者，结果显示，与单独化疗相比，抗VEGF联合化疗并未使PFS或OS获益。Cediranib是一种有效的VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，在随机II期ABC-03试验中，与吉西他滨/顺铂联合安慰剂相比，在初治患者中，Cediranib并没有显示生存获益：PFS分别为8 vs 7.4个月（P=0.72）。其他多激酶VEGF受体抑制剂包括索拉非尼、仑伐替尼、vandetinib和瑞戈非尼的研究结果也令人失望。在3.5%的iCCA患者发现了NTRK(嗜神经酪氨酸激酶受体)融合，目前批准的第一代TRK(原肌球蛋白受体激酶)抑制剂larotrectinib和entrectinib可作为靶标，这两种药物对伴有NTRK融合的晚期实体瘤的ORR高达57%~75%。c-MET可调节细胞增殖、迁移和侵袭。一项使用口服MET抑制剂卡博替尼的II期研究结果显示，该药治疗经治的晚期CCA患者的中位PFS为1.8个月，中位OS为5.2个月。另一款口服c-MET抑制剂Tivantinib联合吉西他滨的I期研究显示，ORR为19%，具有适度的活性。在最近的一项随机II期试验中，MET的小分子抑制剂Merestinib与吉西他滨和顺铂联合使用，并不能改善ORR、PFS或OS。
Targeted Therapies in Advanced Biliary Tract Cancer: An Evolving Paradigm
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