牛！EGFR突变肺癌疗效还可以更高！？且看国际报道的各类联合大法
EGFR 是肺癌最常见突变，靶向研究也很火热。目前，单个TKI（靶向药）的疗效已经非常不错，比如3代TKI奥希替尼的一线治疗无进展时间可以达到18.9个月，生存获益也很明显。近年来联合治疗是个用来提高疗效常用的手段，其实联合用药的目的除了提高一线疗效，还能让药物覆盖面更广，针对肿瘤的异质性及多基因突变，提供延缓和克服耐药、处理局部转移等功能。到底EGFR-TKI现今的联合方案能否将疗效再度提高？常用的联合有哪些？小编呕心汇总。
一
EGFR-TKI联合化疗：
或可全面提升疗效
1.吉非替尼+化疗vs吉非替尼一线治疗，生存期达52.2个月，但不良反应同样翻倍
2011年，一项名为NEJ009的3期研究将吉非替尼+卡铂+培美曲赛vs吉非替尼一线治疗EGFR突变的晚期非鳞NSCLC，探讨了化疗联合靶向治疗是否可以起到增效作用。共入组341例患者。结果显示，吉非替尼+化疗较TKI单药成功提高了ORR（客观有效率），为84% vs 67.4%。另外，联合组的中位PFS（无进展生存期）达到了20.9个月之长，明显优于吉非替尼单药的11.2个月。生存期方面，联合组的中位OS（总生存期）更是达到52.2之长，而单药只有38.8个月（HR=0.695，P=0.013）。
随后，在今年ASCO大会上报道了另一项吉非替尼联合化疗（卡铂+培美曲赛）的研究结果。该3期研究纳入了350例初治的EGFR突变患者，随机接受吉非替尼联合化疗或吉非替尼单药治疗。结果显示，吉非替尼联合化疗组的ORR为75.3%，吉非替尼组的ORR为62.5%，差异显著（P=0.01）。吉非替尼联合化疗组的中位PFS比吉非单药延长了整整一倍！为16m vs 8m。吉非单药的中位OS为17个月，联合治疗组未达到，两组差异显著（P＜0.01）。这项研究结果也在近日发表在了JCO杂志上。
在1代TKI与化疗联合的两项研究中，都可以见到ORR、PFS和OS三大指标的明显增加，将疗效获益进一步提升。不过要注意的是，在叠加使用化疗的同时，不良反应（AE）也在成倍增加，比如第二个研究中吉非+化疗组的3级及以上AE发生率达到了51%之高，而吉非单药组只有25%，因此靶向+化疗的用法对于体能不好的人还是得慎用。
除了1代TKI联合化疗，比1代疗效更好的3代TKI奥希替尼也进行了联合化疗的研究，不过一线的数据暂无，目前公布的是后线保底治疗的数据，结果也很给力。
2.奥希替尼+化疗后线治疗，还能挽救奥希替尼耐药后的患者
今年ASCO大会公布了奥希替尼联合化疗同步治疗后现耐药的EGFR突变NSCLC的回顾性研究。总人群44例患者中，其中86%有脑转，98%患者既往已经用过奥希替尼。
患者使用的化疗方案大多为卡铂+培美双药（24例）。使用双药化疗的患者（n=28）中位TOT（治疗持续时间）比用单药化疗更长，为6.1 vs 3.0个月。总人群的中位OS为48.4个月，使用奥希替尼开始计算的中位OS为20.4个月。总体安全性良好，有8例进行了化疗剂量调整，2例奥希替尼减量，1例停用奥希替尼。
奥希替尼+化疗展现了满意的后线挽救耐药能力，即使是既往已经接受过奥希替尼的患者，用联合方案也能带来一定获益。另外，奥希替尼+化疗对于脑转的控制也比较好，目前已经在计划开展奥希替尼+化疗治疗EGFR阳性脑转患者的PROTECT研究。
除了联合化疗，EGFR-TKI联合抗血管生成药也是较流行的一种方案，下文介绍。
二
EGFR-TKI联合抗血管药：
可延长无进展生存时间
1.厄洛替尼联合贝伐单抗一线治疗，可延长PFS但无OS获益
JO25567 研究率先探索了贝伐单抗联合厄洛替尼（特罗凯）的有效性。这项 II 期临床研究共纳入150 例EGFR突变NSCLC患者，分别使用厄洛替尼（150mg/日）联合贝伐（15mg/kg，q3w）或厄洛替尼单药治疗。结果显示，联合治疗组可将单药治疗组 9.7 个月的 PFS 提高至 16.0 个月，但 PFS 的获益并未体现在OS。联合组和单药组的 OS 无差异（47.0vs47.4个月）。另外，联合治疗组3级及以上高血压 (61% vs. 12%) 和蛋白尿 (8% vs. 0%) 的发生比例明显增加。
紧接着更大样本探索的III 期 NEJ026 研究近期在柳叶刀杂志公布结果。该研究设计与 JO25567 研究基本相似，研究发现联合组依然可以明显提升PFS（16.9vs13.3个月）。OS数据未成熟。同样，联合治疗将3级及以上AE发生率提高了近一倍 (88% vs. 46%)，尤其严重高血压 (22.3% vs. 0%) 及蛋白尿 (7.1% vs. 0%) 的发生比例明显增加。
除了以上两项研究，数日前在JAMA杂志上发表的一项研究发现，这一联合治疗策略居然连 PFS 也未能改善 ！这项研究纳入全美 17 个医学中心的 88 例晚期EGFR突变NSCLC患者，厄洛替尼及贝伐单抗的治疗剂量与之前研究相似。结果发现，联合治疗组无论是 ORR(81% vs 83%; P = 0.81) 还是 PFS(17.9 vs. 13.5 个月, HR = 0.81，P = 0.39) 均与厄洛替尼单药治疗组无差异。更令人吃惊的是，联合治疗组的 OS 仅有 32.4 个月，在数值上显著劣于单药治疗组的 50.6 个月，尽管两者无统计学差异 (P = 0.33)，联合治疗组有 40% 的患者出现3级及以上高血压，显著高于单药组 20% 的比例，作者得出厄洛替尼联合贝伐单抗增毒但不增效的结论（无论是PFS、OS还是ORR）。
除与贝伐单抗的联合治疗外，今年 ASCO 年会探索了另外一款血管靶向药物——雷莫芦单抗联合厄洛替尼的研究结果。
2.厄洛替尼联合雷莫芦单抗一线治疗，可延长PFS
RELAY研究纳入了449例EGFR突变晚期NSCLC患者，接受雷莫卢单抗（10mg/kg，q2w）+厄洛替尼或安慰剂+厄洛替尼治疗。结果显示，两组ORR相近（76% vs 75%），DCR也雷同。不过，雷莫卢单抗+厄洛替尼成功延长了中位DOR（18m vs 11.1m），HR为0.619。两组的中位PFS为19.4m vs 12.4m。中位PFS2（第二次的PFS）都未达到，HR为0.69，联合组疗效更好。中位OS未达到。但联合治疗组3级及以上AE发生率显著高于单药组 (72% vs. 54%)，尤其严重高血压的不良反应同样是在联合组更高 (24% vs. 5%)。
目前的数据显示，一代 EGFR-TKI 联合血管靶向虽然能延长PFS，但未给患者带来 OS 的获益，且安全性明显更差，因此在使用时需要格外注意。另外，JAMA上发表的厄洛+贝伐也提醒大家对这种联合策略的使用应谨慎。
除了1代TKI，奥希替尼联合贝伐单抗的数据也公布在ASCO会议上。
3.奥希替尼联合贝伐单抗一线治疗，颅内疗效显著
这项1/2期研究共纳入了49例EGFR突变未经治疗的晚期NSCLC患者，接受奥希替尼+贝伐单抗治疗。结果显示，ORR为80%，无患者被评为疾病进展PD。中位PFS为18.4个月。中位OS未成熟，1年OS率为91%。重点在于，双药联合对脑转移的疗效非常显著。颅内中位PFS未达到，只有2例出现颅内进展。目前研究只分析了早期数据，我们期待一下3代TKI与贝伐单抗强势联合的日后结果。
从理论上来说，抗血管生成药在抑制肿瘤血管生成、“饿死”肿瘤的同时，还能将肿瘤杂乱的新生血管系统进行修复和“条理化”，与TKI联用可以增加TKI广泛到达肿瘤组织内部的浓度，起到增效作用。在临床研究中确实也证实了可以延长PFS，遗憾的是未能展现OS延长，或许与它诱发的耐药机制有关？目前不得而知。当然AE的增加也是个待考量的因素，临床使用前还是要从价格、体能、疗效、既往用药情况等多方位去考虑。
其实，EGFR通路非常复杂，与MET、PI3K等通路都有关系，耐药后常出现多个通路的激活，目前也有多个针对性的靶向联合方案在研中。
三
EGFR-TKI联合其他靶向药：
主要用于解决耐药
EGFR-TKI还能与其他靶向药联合，临床上多用于耐药后治疗。目前联合方案涉及的靶点非常广，除了与EGFR-TKI耐药后常见的MET异常靶向药结合外，还有与EGFR单抗、JAK1/2、mTOR等靶向药结合使用。
1.EGFR-TKI联合EGFR单抗
首先提的是NCCN指南上推荐阿法替尼联合西妥昔单抗（EGFR单抗）作为EGFR靶向耐药后治疗。推荐基于的研究共纳入126位EGFR突变使用一代TKI耐药的晚期NSCLC，其中79%的患者在靶药的治疗外还接受过化疗。所有的患者接受阿法替尼（40mg/天）+西妥昔单抗（500mg/㎡，每2周）的治疗。结果显示：所有患者的ORR为29%，18%的患者肿瘤缩小50%。T790M阴性和阳性的患者有效率分别为32% vs. 25%（P =0.341）。
另外，奥希替尼联合耐昔妥珠单抗（EGFR单抗）的研究初步数据也公布在今年ASCO大会，为EGFR耐药又增添一方案。结果如下，其中在3代EGFR-TKI进展后患者中，用双药联合的有效率为13%。出现T790M及C797S共突变的有效率为50%，PFS为6.4个月。
另外，还有研究尝试将阿法替尼联合西妥昔单抗用于EGFR突变的一线治疗，不过结果不尽人意，联合组无论是PFS（12.9vs12.1个月）或OS（中位数未达到）都无明显提升。
综上，EGFR-TKI与EGFR单抗的联合使用为靶向耐药患者提供一种新方案，可作为后线保底方案，不过不推荐一线使用。
2.EGFR-TKI联合MET抑制剂
MET扩增为EGFR突变NSCLC患者靶向治疗耐药的一大原因。一/二代TKI耐药后，大约有5%-10%的患者出现MET扩增，而三代TKI耐药后出现MET扩增的比例为25%。一项1b期试验分为两个队列：队列一纳入1/2代EGFR-TKI治疗进展后T790M阴性MET扩增阳性的晚期NSCLC患者；队列二纳入三代EGFR-TKI进展后MET扩增阳性NSCLC患者，两个队列都使用奥希替尼+沃利替尼（国产MET抑制剂）治疗。
队列一共分析了46例患者，ORR为52%，DCR达到87%。DOR为7.1个月。队列二共分析48例患者，44%患者既往经过二线治疗，27%接受过3线，27%接受过≥3线。ORR为25%，DCR为69%，DOR为9.7个月。
3.EGFR-TKI联合JAK1/2抑制剂
近期，阿法替尼联合JAK1/2选择性抑制剂鲁索替尼（已在国内上市）治疗EGFR靶向耐药后的1期研究公布结果。在EGFR-TKI耐药的30例患者中，有66.7%为T790M阳性。ORR为23.3%，DCR为93.3%。T790M阳性患者的ORR为25%，DCR为100%；T790M阴性患者ORR为20%，DCR为80%。中位PFS（无进展生存期）为4.9个月，中位OS（总生存期）为9.6个月。
2例用过奥希替尼，1例入组治疗后进展，另一例肿瘤缩小了8%。
4.1代EGFR-TKI联合3代EGFRTKI治疗C797S反式突变
C797S反式突变为奥希替尼耐药后的一个机制，可用1代+3代治疗。上海胸科医院的陆舜教授在JTO杂志上发表了反式突变治疗国内个案，一42岁女性肺腺癌19Del患者在多线耐药后（厄洛替尼、化疗），T790M阳性用奥希替尼治疗。3年后耐药出现C797S反式结构，用1代+3代治疗，同时联合贝伐单抗，维持了8个月。
5.其他联合
①对于EGFR-TKI耐药后（尤其是奥希替尼耐药）的患者，有可能出现BRAF、ALK、ROS1、RET等可靶向治疗的突变，治疗策略为奥希替尼联合相应的靶向药。
②EGFRTKI+依维莫司（mTOR抑制剂）达到83.3%DCR。
③吉非替尼联合AXL抑制剂S49076，14例患者有4例达到6个月无进展存活。
④厄洛替尼联合Bemcentinib，DCR33%。
⑤奥希替尼联合极光激酶抑制剂，AZ7608联合爱必妥两种方案都取得临床前研究结果。
EGFR-TKI除了与药物联合，对于局部转移（比如骨、脑）的患者，还可以与放疗相结合。
四
EGFR-TKI联合放疗：
治局部脑转、骨转可增效
最近一项韩宝惠教授的回顾性研究结果显示对于EGFR突变且骨寡转移（≤3/5个转移灶）的肺腺癌，相比单用TKI，EGFR靶向治疗+局部巩固治疗可显著延长患者的PFS（14 vs 8.1个月）和OS（36.3 vs 21个月）。研究回顾分析了127例EGFR突变骨寡转移肺腺癌患者数据，其中65例患者接受单独EGFR靶向治疗，另外62例患者接受EGFR靶向治疗+局部巩固治疗（主要是放疗）。
另外一项META研究显示，对于脑转移的患者，使用放疗+TKI的疗效明显优于单药化疗。研究一共分析了1553例脑转移EGFR突变患者，相比EGFR-TKI单药治疗，TKI+脑放疗展现了更有优势的OS（如下图，HR=0.64,P＜0.001）和颅内PFS（HR=0.62，P＜0.001）。
因此，身体基础条件较好，肿瘤负荷低（肿瘤体积较小，转移瘤数量少），全身性抗癌治疗有效的寡转移患者还是建议积极进行局部治疗。
联合方案疗效汇总表
EGFR-TKI的联合方案众多，小编按照治疗线数进行划分来汇总成表，以供大家参考。
EGFR-TKI的联合方案非常广泛，涉及放疗、抗血管药和其他靶向药。临床上，一线治疗目前仍以TKI单药为多，联合方案一线使用收到经济、体能和患者接受度等多因素限制。不过，对于TKI耐药后的患者，临床上可灵活给予联合方案，从多层面去克服耐药。