肺癌一线新突破！O+Y双免疫联合获得阳性结果，敲动肺癌无基因突变人群无化疗时代！
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肺癌一线迎来免疫双强组合重磅进展！
昨日，百时美施贵宝（BMS）官网重磅发文，CheckMate227研究的1a部分达到了主要研究终点OS（总生存期）。相比化疗，O药+伊匹单抗（Y药）一线治疗PDL1表达≥1%的非小细胞肺癌展现出了显著性生存期获益。为无基因突变的广大肺癌患者带来了无任何化疗加入的免疫方案，这也是O+Y双免疫组合在3期试验中取得生存获益的第三个癌种。
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PD1联合CTLA4如虎添翼：
在TMB及PDL1表达双分层下达到PFS和OS双阳性结果！
首先介绍一下checkmate227这个庞大的临床试验设计。该研究3期随机临床试验，以PD1单抗O药（nivolumab，opdivo）作为基础方案，对比化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。试验设计由1a、1b和2三部分组成，在1a部分中纳入了PDL1阳性（≥1%）EGFR/ALK阴性的NSCLC患者，使用O药3mg/kg,2周1次+小剂量伊匹1mg/kg,6周1次 vs O药单药240mg,2周1次 vs 双药化疗（如下图红框）。1部分（包括1a和1b）的主要研究终点有两个：PDL1表达选择人群下O+Y vs 化疗的OS，以及TMB选择人群下O+Y vs 化疗的PFS（无进展生存期）。
就在昨日，BMS官网公布checkmate227 1a达到了OS主要终点，与化疗相比，O药+伊匹单抗成功为PDL1≥1%的初治患者带来显著的生存获益，具有明确统计学差异。最终结果将在近期的国际大会上报道，期待数据报道！
而另一个主要终点指标（TMB分层下的PFS结果），也在去年新英格兰杂志上进行了发表，同样取得了阳性结果。在1a和1b部分，TMB以10muts/mb作为分界线。在TMB≥10的患者中，O药+伊匹相比化疗成功延长了中位PFS，为7.2 vs 5.5个月（HR=0.58，95%CI=0.41-0.81），差异非常显著（P＜0.001）。两组1年PFS率为42.6% vs 13.2%，双免疫联合提高了整整2倍以上！O+伊匹的ORR（客观有效率）和中位DOR（反应持续时间）也都优于化疗（ORR为45.3% vs 26.9%，DOR为未达到vs 5.4个月）。
依托于Checkmate227研究，PD1+CTLA4双免疫组合在TMB选择人群的PFS研究终点和PDL1选择人群的OS研究终点都达到了阳性结果，为临床上没有基因突变的PDL1阳性的晚期非小细胞肺癌患者提供了优于传统化疗、且不含任何化疗药物的新方案，为广大晚期肺癌患者提供了新的更高生存治疗方案，也推进临床向无化疗方向迈进一大步！
读到这，很多患者朋友疑问，Y药（ipilimumab）是什么？也是免疫药物吗？下面为大家系统介绍一下，并科普一下O+Y联合的机理，双药的协同增敏机制才是双药联合获得强效的最大基础！
双免疫联合的机理畅谈及使用盛况
y药（ipilimumab）是最早获批的，先于PD1单抗上市的免疫检查点抑制剂。在PD1研发之前，最早针对免疫检查点的免疫药物是CTLA4单抗。该单抗的机理与PD1类似，它作用于T细胞活化阶段中DC细胞参与的T细胞功能活化过程。处于人体的负性调控系统，身体也存在一些免疫相关细胞来克制T细胞的过分活化，CTLA4-B7分子对就是其中的一个作用闸门。相应的，采用人工合成的CTLA4单抗打断CTLA4-B7有效连接，T细胞就能自由放飞了。当时经典药物就是ipilimumab（伊匹单抗，简称Y药），是首个经证实为晚期黑色素瘤患者带来显著生存获益的药物，成为了首个全球获批的免疫检查点抑制剂。从理论上，O药+伊匹联合，一个把T细胞活化，一个利用活化的T细胞去杀伤肿瘤，相辅相成，可以协同将抗癌疗效最大化。
除了肺癌，双免疫组合的3期临床试验已经在肾癌和黑色素瘤开花结果，横跨三大癌种，潜力十足：
①在checkmate214研究中，O药+伊匹对比舒尼替尼一线治疗晚期肾癌，在中高危人群中，双免疫成功显著性延长了中位OS（NE vs 25.9，HR=0.63，P＜0.0001），也提高了ORR（41.6% vs 26.5%，P＜0.0001），完全缓解率更是碾压舒尼替尼（9.4% vs 1.2%）。
②Checkmate067研究纳入了初治晚期黑色素瘤患者，对比O药+伊匹 vs 伊匹单药 vs O药单药的疗效。总人群中，免疫双药联合组的中位PFS最长，达到11.5个月，另外两组的中位PFS分别为伊匹单抗组2.9个月，O药组6.9个月。免疫联合组的ORR最高（57.6%），另外两组为O药43.7%及伊匹19.0%。
再回到肺癌checkmate227，讲讲研究中1b和2的试验部分。
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另一劲爆：
O药+化疗成功延长肺鳞癌患者生存期
Checkmate227研究1b部分纳入PDL1阴性患者，随机分为O药+伊匹vs化疗vs O药+化疗组。在PDL1＜1%的患者中，官网称根据探索性分析显示，O药+伊匹同样为患者带来生存获益，具体1a和1b结果将在近期会议上公布，甚是期待。
最后再看2部分的研究设计，研究对PDL1表达无要求，纳入的患者随机分为O药+化疗vs化疗。
在不考虑PDL1表达状态下，O+化疗一线治疗非鳞NSCLC的中位OS比化疗延长了3个月（18.83 vs 15.57个月，HR=0.86，95%CI=0.69-1.08），而且O+化疗显示出的1年OS数据（1年OS率为67.3%）与既往PD1+化疗的数据相似。
令人鼓舞的是，在肺鳞癌患者中，O药+化疗成功延长了6.31个月的OS（18.27 vs 11.96个月），统计学差异非常明显（HR=0.69，95%CI=0.50-0.97），这也为突变几率较少的鳞癌患者带了新希望。靶向无缘，免疫接棒！而与K药数据相比，也不逊色，在keynote407中K药+化疗一线治疗鳞癌的OS延长值为4.6个月（15.9 vs 11.3个月）。从OS的相对延长值来看，checkmate227一线治疗的优势似乎更大。
目前，Opdivo这款好药在中国已经取得了几大突破：
①2018年6月，O药获国家药品监督管理局批准，用于治疗EGFR/ALK阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的晚期NSCLC患者，成为国内首个获批上市的免疫肿瘤（I-O）治疗药物，开启了国内免疫肿瘤治疗时代。
②CheckMate-078是第一个在中国开展的免疫肿瘤（I-O）III期临床试验，该研究90%为中国患者，结果显示无论PD-L1表达与否，鳞癌和非鳞癌患者均能获益，有效性和安全性优于标准化疗，东西方人群无显著差异。
③在中国，BMS目前有近30个已经（正在）开展的免疫肿瘤临床研究，其中大多数为III期临床研究，包括O+伊匹联合治疗在内。
在国际上，O药checkmate系列研究的适应症更是广布各个癌种，如下表
双免疫治疗在肺癌一线取得双阳性结果，确实优秀，小编同大家期待会议上数据公布！
参考文献：
1.https://news.bms.com/press-release/rd-news/bristol-myers-squibb-announces-checkmate-227-part-1a-meets-co-primary-endpoint
2.https://news.bms.com/press-release/rd-news/bristol-myers-squibb-provides-update-part-2-checkmate-227
3. M.D. Hellmann, T.-E. Ciuleanu, A. Pluzanski et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Lung Cancer
with a High Tumor Mutational Burden.2018