两大救命药：打破PD-1引起的心肌炎致死魔咒
自2011年，FDA批准CTLA-4的免疫检查点抑制剂Ipilimumab治疗黑色素瘤以来。这8年中被FDA批准上市的免疫检查点抑制剂有3大类，集中在PD-1单抗（pembrolizumab，nivolumab和Cemiplimab），PD-L1单抗; （atezolizumab，avelumab和durvalumab）以及CTLA-4单抗（ipilimumab）。是药三分毒，免疫检查点抑制剂也不例外，免疫检查点抑制剂的毒副反应集中在皮疹，腹泻，肠炎，肝炎ALT的升高，内分泌炎症（甲状腺炎和下垂体炎）等免疫相关不良反应（irAEs）。其中irAEs中免疫性肠炎、免疫性心肌炎、免疫性肝炎、免疫性肺炎这四大因素导致的死亡人数最多，重中之重就是免疫性心肌炎，虽然发生率比较低1%，但一旦发生，多数的患者将致死！类固醇目前是主要治疗方法，但临床实践中仍有大部分人没办法从类固醇以及解救。因此，解决irAE已经成为医生和患者的主要临床问题。今天给大家分享2例患者在使用免疫检查点抑制剂引起免疫介导的心肌炎后，分别使用abatacept阿巴西普和马抗胸腺细胞球蛋白ATGAM得到缓解的案例。
一
阿巴西普治疗O药引起的糖皮质激素治疗无效的严重心肌炎
最近新英格兰医学期刊 (NEJM) 报道了阿巴西普(Abatacept)，一种CTLA-4免疫球蛋白融合蛋白，治疗纳武单抗（Nivolumab，O药）引起的心肌炎得到缓解的案例。该药已被批准用于风湿性疾病患者。
患者基本情况：
患者，女，66岁，晚期肺癌患者，使用3次opdivo（O药）后，出现了上睑下垂，复视以及近端肌肉的急性疼痛，随后出现胸痛和心电图异常，心脏磁共振成像证实了心肌炎，最终通过心脏的磁共振影像确诊为心肌炎，肌钙蛋白T（1616ng / L）和N氨基末端B型利钠肽原（4172ng / L）水平升高。肌电图显示无肌神经肌肉功能障碍的肌源性疾病，肌肉活检显示肌炎。
既往治疗情况：
患者在入院时，静脉注射高剂量甲基强的松龙（500mg/d，持续3天）
第7天开始血浆去除术，nivolumab的浓度降至5.6μg/ ml。患者的肌钙蛋白T的水平依然升高，增加至每升5000至6000纳克，同时伴随着室性早搏。
阿巴西普治疗：
入院后第17天开始静脉注射阿巴西普（每2周500mg，共5剂）。肌钙蛋白水平迅速下降，心室过度兴奋在3周内消退。射血分数保持正常，心肌炎（心律失常）和肌炎（肌肉无力和面瘫）的症状逐渐减少。
患者入院后7.5周出院。在接受第一剂abatacept后1个月获得的横断面图像显示没有肿瘤表现。
abatacept治疗机制：
abatacept阿巴西普可以抑制基于树突细胞的CD28-B7对T细胞的刺激，抑制T细胞上游的CTLA-4和PD-1，PD-L1信号通路。因此，阿巴西普可以快速抑制全身T细胞的活性（抑制正常的免疫响应）。几项临床前研究表明abatacept对心肌炎具有潜在的疗效，并且涉及类风湿性关节炎和亚临床心肌炎患者的临床（ClinicalTrials.gov号，NCT03619876）正在进行中。
二
马抗胸腺细胞球蛋白治疗O药引起的爆发性的心肌炎
患者基本情况：
患者，女，64岁，无相关的自身免疫性疾病或心脏病病史，确诊为右侧颞顶叶胶质母细胞瘤（IDH野生型）。患者知情并同意参加II期的CheckMate CA209-548临床试验，开始使用PD-1抗体Nivolumab（O药）联合替莫唑胺以及放疗治疗胶质母细胞瘤。
O药治疗引起的免疫介导的心肌炎：
在患者第二次输注试验药物8天后，其出现了复视、弥漫性肌痛以及近端肌无力等症状，没有胸痛，呼吸困难，心悸或发烧。入院时肌酸激酶为3538U/ L（正常范围为60-285U / L），心肌肌钙蛋白I为8375ng / l（正常范围26）。心电图（ECG）显示频发室性早搏呈二联律。超声心动图显示正常的左心室大小，但伴有中度收缩功能障碍，左心室射血分数较低为37％。单纯疱疹病毒1型和2型病毒血清学，水痘带状疱疹病毒，巨细胞病毒，肠道病毒和腺病毒均为阴性。临床诊断为自身免疫性肌炎、心肌炎。
激素治疗心肌炎：
于是患者每天开始静脉注射甲基强的松龙500毫克，持续3天，然后逐渐减量为口服泼尼松龙100毫克。在入院的第2天给予单剂量的静脉注射英夫利昔单抗5mg / kg。在随后的几天中，持续性心室周期性和阵发性非持续性室性心动过速用胺碘酮和低剂量β受体阻滞剂治疗进行治疗。在这种治疗后，血流动力学稳定，间歇性心室不确定性，没有进一步的恶性心律失常。但是在患者在入院第8天，病情急剧恶化。医师在抢救后为其进行了紧急心肌活检、冠状动脉造影，并且植入了临时起搏器。心肌活检显示多灶性淋巴细胞（CD3t，CD8t占优势，混合CD3t CD4亚型）和与肌细胞坏死灶性区域相关的组织细胞浸润（图1和2;图A），确认为免疫介导的心肌炎。
马抗胸腺细胞球蛋白治疗：
在咨询心衰专家、以及心脏移植专家后，患者决定开始使用抗胸腺细胞球蛋白。马抗胸腺细胞球蛋白通常被用于抑制移植后器官的免疫排斥反应，其作用机理是杀灭所有的T细胞，通俗讲就是，马抗胸腺细胞球蛋白是升级版免疫抑制剂。
果然用药3天后，病人情况就开始出现好转；心肌酶和心律失常在用药5天后就基本恢复正常；用药10天后，再次心肌活检提示浸润的T细胞明显减少。6周后，第三次心肌活检提示除了一些纤维化和心肌细胞坏死以外，基本恢复正常。
下图是用药前和用药6周后，心肌活检的对比图：
此后，该患者彻底停用了PD-1，顺利移除了临时起搏器，还顺利接受了脑部的放疗，目前疾病稳定，患者生活可以自理，无病状态已满半年。正是这种大胆的老药新用的尝试，解救了PD1导致的致死性副作用。
注意：由于临床样本有限，本文仅供专业人士参考
最后给大家奉上这种致死性的副作用的发病时间
免疫检查点抑制剂所致心肌炎发病时间差异比较大，从17至75 天不等，平均天数为34天，81％的患者出现在用药后3个月内。当然不乏首次接受免疫检查点抑制剂治疗后即出现心肌炎的案例。与PD－1抑制剂单用组相比，接受PD－1抑制剂联合伊匹木单抗的患者出现心肌炎的症状更严重，病死率更高（67％ vs 36％）。2018年一项研究统计了2017年以前的101例严重心肌炎病例，结果显示接受治疗到发生严重心肌炎的中位时间间隔是27 天，76％的心肌炎在用药6周内出现，间隔时间最短是5天，病死率可高达46％；
大家在临床使用免疫检查点抑制剂的时候关注自身心脏问题，及时处理。
参考文献：
1. Abatacept for Severe Immune Checkpoint Inhibitor–Associated
Myocarditis
2.Successful use of equine anti-thymocyte globulin (ATGAM) for fulminant myocarditis secondary to nivolumab therapy