CSCO中国好声音：君实特瑞普利单抗霸气治疗六大癌种，数据媲美进口PD-1
君实生物的特瑞普利单抗注射液（Toripalimab，商品名：拓益）于2018年12月份上市，是我国首个国产PD-1单抗。特瑞普利单抗注射液是我国企业独立研发、具有完全自主知识产权的生物制品创新药品，用于治疗既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤。
就在今年6月份ASCO和9月份的WCLC大会上，君实生物公布特瑞普利单抗治疗鼻咽癌、尿路上皮癌、胃癌、食管癌、黑色素瘤、肺癌等多个瘤种的结果。展现风采，多项研究结果在大会展示，为全球抗肿瘤研究贡献中国力量。今年CSCO大会上拓益在肺癌，黑色素瘤，胃癌，食管癌，神经内分泌癌，尿路上皮癌和鼻咽癌这七个瘤种都展开相应报道，让我们欣赏拓益如何大杀四方，媲美进口PD-1单抗。
特瑞普利单抗生物学特性以及作用机制
具有结构和机制上的优势：能够高亲和力结合PD-1，强效阻断PD-1通路，提高了抗肿瘤疗效；同时，通过介导内吞效应，降低PD-1膜表面表达；显著提高体内外T细胞增殖能力及抗肿瘤效应。从目前在多瘤种的研究结果来看，特瑞普利单抗疗效不亚于国外同类型产品，定价较低，值得我们为这一民族产品感到骄傲。
01
拓益联合化疗治疗EGFR突变阳性TKI治疗失败NSCLC患者ORR达50%
中国肺癌患者中几乎一半的患者都伴有EGFR突变，对于这部分患者，有很多EGFR-TKI靶向药物可以使用，但是靶向药物使用的魔咒就是耐药，一旦耐药，后续的治疗方案有限，这些患者是否可以搭上免疫治疗的班车呢？既往研究发现免疫单药治疗EGFR突变患者的疗效不佳，治疗需求远远未被满足。
今年的CSCO大会上来自同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授给大家分享其牵头的国内首个免疫联合化疗（拓益联合培美曲塞和卡铂）二线治疗EGFR突变阳性NSCLC的II期临床研究，该研究纳入40例EGFR突变的既往使用过TKI药物的NSCLC患者，这项研究在今年9月份的WCLC大会上也报道过。
结果显示，对于整体患者来说，拓益联合化疗治疗的客观缓解率（ORR）为50%，疾病控制率（DCR）达到87.5%；中位缓解持续时间（DoR）7.0个月。
ORR亚组分析， EGFR突变伴L858R突变，PD-L1≥1%，使用TKI<10个月的患者来说，更易从该联合方式中获益，但无统计学差异。
整体人群的中位无进展生存期（PFS）为7.0个月。亚组分析显示，PD-L1阳性的患者，PFS达到8.2个月，EGFR L858R突变的患者其PFS为7.1个月。TMB高表达的患者其PFS为7.7个月，都显示获益趋势。
周彩存教授表示，相比既往单纯化疗30%左右的ORR和4个月左右的PFS，免疫联合化疗治疗能起到协同作用，使疗效大大提高，为EGFR突变NSCLC患者提供了新的治疗思路。
02
拓益二线治疗黑色素瘤，OS接近2年
众所周知，东西方国家黑色素瘤的主要亚型存在显著的差异，超过70%的中国黑色素瘤患者为肢端型和黏膜型，而在美国90%的患者为紫外线相关皮肤亚型。
POLARIS-01是在中国晚期黑色素瘤患者中评价特瑞普利单抗的疗效及安全性的Ⅱ期临床研究，研究结果表明特瑞普利单抗的疗效完全不亚于国外同类产品，其总体缓解率（ORR）为17.3%，疾病控制率（DCR）为57.5%。2019年2月28日的中期分析显示其中位生存期（mOS）达到23.2个月（优于进口PD-1单抗K药，KEYNOTE-151研究的12.1个月），
亚组分析显示，粘膜型患者mOS为10.8个月，肢端型患者mOS为16.0个月，
紫外线相关类型的mOS未达到；特瑞普利单抗对于日光损伤型黑色素瘤疗效最佳，ORR达31%。
对于我国高发的粘膜型黑色素瘤，免疫单药的疗效满足不了临床需求，抗血管生成治疗联合抗PD-1免疫疗法的新策略在黑色素瘤中展现不错疗效。
CT-13研究是特瑞普利单抗联合阿昔替尼一线治疗黏膜型晚期黑色素瘤，研究数据表明两药联用的疗效惊人，ORR达51.7%（irRECIST标准），DCR更是高达86.2%。中位PFS达到8.9个月。
03
拓益二线治疗晚期尿路上皮癌，PD-L1阳性患者ORR为42.4%，超越进口PD-1/PD-L1
POLARIS-03是一项多中心、开放的Ⅱ期注册研究，旨在评估特瑞普利单抗用于系统性治疗失败的转移性UC的疗效和安全性，主要终点为ORR。
该研究在今年的ASCO大会上被报道，今年的CSCO大会再次更新，纳入的患者增加到150例，其中106例患者进行疗效评估。总体人群的客观缓解率(ORR)为26.4%，疾病控制率(DCR)为50.9%，其中PD-L1阳性的患者ORR达到42.4%，是目前国内外PD-1/PD-L1单药治疗公开数据中最高的，PD-L1阴性的患者有16.9%的ORR。
北京大学肿瘤医院郭军教授称，既往国外也进行了转移性尿路上皮癌一线化疗失败后接受免疫检查点抑制剂单药治疗的临床研究，其客观缓解率绝大多数在20%左右，而特瑞普利单抗单药二线治疗ORR确实喜人，是目前国内外PD-1/PD-L1单药治疗公开数据中最高的。
这一研究证实，特瑞普利单抗在化疗耐药的UC中显示出有前景的临床疗效和可管理的安全性。我们期待这一首个上市的国产PD-1单抗，能够顺利获批这一适应症，为中国晚期尿路上皮癌患者带来新的治疗手段。
04
拓益后线单药治疗晚期胃癌，ITT人群DCR达39.7%，高TMB患者OS长达14.6个月
CT5研究开放多中心II期临床研究，旨在评估特瑞普利单抗用于治疗既往接受全身系统治疗失败后的胃癌患者的安全性和有效性研究。
结果显示，整体人群ORR为12.1%，DCR达到39.7%，中位反应时间为1.8个月，中位缓解持续时间（mDOR）长达9.4个月。
生物标志物与亚组评估表明，PFS和OS分析也显示PD-L1阳性亚组比PD-L1阴性亚组更具有OS生存获益趋势(12.1个月 vs 5.3个月)；
特瑞普利单抗在PD-L1阳性和高TMB的胃癌患者中ORR为37.5%和33.3%。
高TMB亚组与低TMB亚组患者相比,OS显著延长(14.6个月vs 4.0个月;HR=0.48; 95%CI 0.24~0.96；P=0.038)。
拓益联合化疗一线治疗晚期胃癌患者，ORR为66.7%，DCR为88.9%，PFS为5.8个月。
05
拓益二线治疗食管癌，总体ORR为18.6%，DCR为47.5%
来自中国人民解放军总医院的韩全利主任阐述拓益在食管癌中的最新进展。
中国食管癌的发病率和死亡率高于全球水平，5年生存率仅30%。食管癌目前面临的困境是缺乏有效改善患者生存的治疗药物。
研究入组既往系统性治疗失败的转移性食管鳞癌（ESCC）患者，接受特瑞普利单抗3 mg/kg IV，Q2W治疗直至基本进展、不可耐受的毒性或患者自主要求出组。主要研究终点为ORR。
研究从19个中心共入组60例转移性ESCC患者，其中59例接受治疗。
59例患者中，41例(69.5%)出现TRAE；4例(6.8%)患者出现3度或以上的TRAEs。
疗效分析显示，1例患者取得CR、10例PR、17例SD，ORR为18.6% (95%CI 9.7~30.9)其中1例患者完全缓解，DCR为47.5% (95%CI 34.3~60.9)。
中位至起效时间为1.8个月，中位DOR为11.2个月，5例患者分别在治疗11.1、12.2、14.8、14.8和15.0 个月后仍持续观察到疗效。
生物标志物分析显示，PD-L1阳性和阴性患者、以TMB最高和低的患者，ORR均无显著差异。
未合并11q13 扩增(n=26)相比于11q13 扩增患者(n=24)，具有显著更高的ORR (30.8% vs 4.2%, P =0.024)和更长的PFS (mPFS分别为3.7个月和2个月; HR=0.47；95%CI 0.24~0.91, P=0.025)；
此外，未合并11q13 扩增患者的OS在数值上也较11q13 扩增患者更长(mOS 11.5个月 vs 5.6个月；HR=0.6 ；95%CI 0.3~1.2)，虽然差异无显著统计学意义(P=0.15)，这可能是因为样本量较小。
06
拓益≥二线治疗晚期鼻咽癌（NPC），PD-L1阳性的患者ORR高达31.8%
POLARIS-02是一项多中心、开放、Ⅱ期注册研究，研究共入组191例患者。旨在评估特瑞普利单抗用于既往接受过系统治疗失败的中国转移性NPC患者的疗效和安全性。
这是第一项在大样本量的转移性NPC患者中，前瞻性评估抗PD-1单抗疗效的研究，证实特瑞普利单抗在既往经过多线治疗后的NPC患者中显示出有前景的临床疗效和可管理的安全性。
共165例患者至少进行过1次治疗后评估，结果显示：4例取得完全缓解（CR）、38例取得部分缓解（PR）、48例为疾病稳定（SD）；ORR为25.5%，DCR为47.1%。平均至起效时间为3.4个月，中位疗效持续时间尚未达到。
生物标志物和亚组分析显示，基线EBV 滴度<10000 IU/mL、基线LDH水平≤2xULN，肿瘤细胞PD-L1表达阳性和更少治疗线数的患者，更有可能从特瑞普利治疗中获益。
然而，本研究中更令人惊喜的是：PD-L1表达阴性的NPC患者也取得了23.4%的ORR，PD-L1阳性患者ORR为31.8%。
基于这一研究结果，特瑞普利单抗用于化疗耐药的转移性鼻咽癌的适应症上市申请将于今年提交；同时，特瑞普利单抗联合化疗用于晚期鼻咽癌一线治疗的Ⅲ期研究JUPITER-02也正在开展，值得期待。
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特瑞普利单抗治疗神经内分泌癌，ORR最高达54.4%
北京大学肿瘤医院开展了一项Ⅰb期研究，旨在评价特瑞普利单抗治疗晚期神经内分泌癌患者的疗效及安全性，该研究纳入40例患者。研究结果显示特瑞普利单抗在晚期NECs患者中具有良好的疗效和安全性，ORR达22.5%。
PD-L1阳性或阴性状态与特瑞普利单抗疗效相关性较大，PD-L1阳性组（检测试剂盒JS311）的有效率为54.4%，而阴性组只有4.2%。其中PD-L1阳性的患者，ORR达到54.5%，DCR为63.6%。
亚组分析表明，特瑞普利单抗在低分化神经内分泌瘤（PD-NECs）的ORR优于高分化神经内分泌瘤（WD-NETs）患者，在pNENs的疗效优于GI-NENs组的疗效，胃肠组疗效明显差于非胃肠组（ORR 13.1.% vs 22.2%；DCR 21.7% vs 55.6%）。
除了单药，特瑞普利单抗联合索凡替尼，特瑞普利单抗联合希明替康和FOLFSIM在神经内分泌癌癌中也开展研究，期待更好的结果。