揭秘ROS1耐药机制，强效保底药物劳拉替尼免费申领活动火热开展
ROS1融合是继EGFR突变、ALK融合之后又一明确的非小细胞肺癌（NSCLC）驱动基因。目前克唑替尼是全球唯一获批的ROS1-TKI药物，但服用克唑替尼的患者，总会不可避免的耐药，耐药机制有哪些，耐药后的继发突变是否有敏感的靶向药，哪些新药数据最猛，小编娓娓道来。
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ROS1融合的研究背景
ROS1融合，指的就是ROS1这个基因和另外一个基因“拼凑”到了一起，两个基因变成了一个融合的基因。ROS1基因融合突变首先是2007年在非小细胞肺癌中被报道，从那以后ROS1的重排就被作为肺癌的一个明确的治疗性靶点，ROS1的重排在非小细胞肺癌的突变比例约占1%-2%，虽然比例很低，但我国每年肺癌患者有70-80万，肺癌患者基数大。对患者来说，真要是这个基因突变，对所有肺癌患者1-2%的概率，对自己却意味着100%。
常见的跟ROS1基因融合类型
ROS1融合肺癌多见于年轻，不吸烟或轻度吸烟肺腺癌，肺鳞癌和大细胞发现ROS1重排但罕见。ROS1基因融合阳性与ALK基因融合阳性或EGFR突变一般不会共存，也有文献报道ROS1 融合基因可以与其他基因突变共存，如EGFR突变，ALK融合， KRAS突变等。
2014年，权威医学杂志《新英格兰医学杂志》发表了ROS1融合的非小细胞肺癌患者使用克唑替尼的临床数据。基于这项研究，2016年3月，FDA批准克唑替尼用于治疗ROS1突变的非小细胞肺癌，克唑替尼具有ALK、MET和ROS1三个靶点。克唑替尼治疗ROS1的非小细胞肺癌患者，客观缓解率为72%，中位无进展生存期PFS是19.2个月。克唑替尼是目前唯一获批的靶向药物，但是患者使用克唑替尼一段时间，总是不可避免地耐药。
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克唑替尼耐药机制
克唑替尼治疗ROS1阳性NSCLC的耐药机制主要是ROS1酪氨酸激酶结构域外显子36-42上的突变G2032R，D2033N，L1951R，S1986F，S1986Y和L2026M等，以及EGFR、KRAS、KIT、PIK3CA、ERBB2等旁路途径激活。
关于ROS1激酶结构域的突变，最常见的有G2032R、D2033N、L2155S、S1986Y/F和L2026M。G2032R突变出现在CD74-ROS1融合患者，G2032R突变导致ROS1激酶结构域2032号密码子的甘氨酸被精氨酸取代，通过对药物结合的空间干扰导致对ROS1抑制剂的耐药性。D2033N突变出现在CD74-ROS1融合患者，ROS1激酶结构域2032号密码子的天冬氨酸变成天冬酰胺。L2155S突变出现在SLC34A2-ROS1融合患者，通过蛋白功能障碍导致克唑替尼的耐药。S1986Y/F突变出现在EZR-ROS1融合患者，1986号密码子被酪氨酸(S1986Y)或苯丙氨酸(S1986F)取代，阻断酶活性，促进激酶活性。L2026M突变是ROS1的守门基因突变，2026号密码子的亮氨酸被蛋氨酸取代，该突变会对克唑替尼耐药，但是对色瑞替尼治疗敏感。针对5种耐药突变的靶向药，如下图所示：
克唑替尼的其他耐药机制还包括，旁路激活如KIT突变、D816G，EGFR信号通路上调。组织转化例如上皮间质转化可能对克唑替尼耐药，分子机制上MET改变、钙黏蛋白下降或vimentin增加，但未观察到腺癌向小细胞转化，也许随着病例增多会看到这种现象。
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克唑替尼耐药后如何用药
近期研究证实，劳拉替尼（Lorlatinib），洛普替尼（Ropotrectinib）对克唑替尼耐药患者，尤其是脑转移患者成功扭转耐药颓势！
劳拉替尼高效、保底把控ROS1+NSCLC，扭转克唑替尼耐药局势
2018WCLC大会上，有科学家对劳拉替尼治疗ROS1阳性晚期非小细胞肺癌的临床数据做了报告，证实了劳拉替尼对ROS1“高效”、“保底”的特点，尤其还有它对脑转移的控制情况。
试验包括13例没有接受过克唑替尼治疗的患者和34例接受过克唑替尼治疗的患者。劳拉替尼的“高效”体现在对未接受克唑替尼治疗的患者上， ORR达到61.5%，1例患者CR，7例患者PR，中位PFS为21个月。在此队列研究劳拉替尼对脑转移的控制情况，发现颅内有效率为66.7%，效果还是不错的。
劳拉替尼如何后线“保底”，且看对经克唑替尼治疗的ROS1+患者的疗效，ORR为26.5%，中位PFS为8.5个月。令人惊讶的是，在经克唑替尼治疗的脑转移ROS1+患者中，颅内有效率达到52.6%
2017年Lancet Oncol杂志，公布了一项劳拉替尼治疗ALK/ROS1+NSCLC的Ⅰ期试验结果，同样佐证了劳拉替尼的后线“保底”能力。
这项试验招募了54例ALK+/ROS1+的NSCLC患者，41例患者ALK+，12例患者ROS1+。其中20例患者接受过一线ALK/ROS1TKI，28例患者接受过至少二线TKI治疗。在12例ROS1+NSCLC患者中，2例患者接受过克唑替尼治疗，4例患者虽然没有用过克唑替尼，但接受过含铂化疗。总体ROS1+患者中，6例（50%）患者部分缓解，2例（17%）患者病情稳定，有效率50%。5例患者脑转移，颅内有效率达60%。中位TTR为1.4月，中位DoR为12.0月，中位治疗时间为16.6月。
洛普替尼一线、二线大满贯
2019ASCO大会报道了洛普替尼治疗ROS1肺癌的更新数据，对于既往接受过ROS1抑制剂治疗的ROS1+非小细胞肺癌患者，Ropotrectinib的有效率达到39%，如果患者既往只接受一线治疗，且使用ropotrectinib的剂量大于160 mg/天，ORR提高到55%；如果患者既往只接受过克唑替尼一线治疗，有效率可高达57%。
对于未接受过TKI治疗的ROS1阳性NSCLC患者，ropotrectinib达到的总缓解率（ORR）为82%，160mg剂量的ORR达到83%！并且在颅内有效率方面高达100%！