肝癌的核酸干扰新药疗效结果出炉！有望成为肝癌治疗新选择

TKM-080301是Arbutus Biopharma公司研发的一款靶向于PLK1的核酸干扰（siRNA）类药物，该激酶的过表达会促进肿瘤细胞失控性增殖。PKL1在肝细胞癌（HCC）中过表达，研究人员发现通过敲除PKL1基因后HCC细胞系增殖减少。因此研究者开展了进一步的探究TKM-080301对HCC患者疗效的临床研究。

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研究背景

临床前研究详细评估了TKM-080301在体内外模型中的药理学活性、对免疫系统的效应及毒性。该药物可抑制肿瘤细胞的增殖，并能沉默掉PLK1基因；并在人类肿瘤细胞的异源抑制模型中表现出抗肿瘤活性。该药物的基因沉默效应也通过免疫组化及分子生物学手段得到了验证。单次给药引发的PLK1基因沉默可持续7-10天，且并未引发明显的免疫反应。

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TKM-080301试验

基于丰富的临床前研究数据，TKM-080301开展了对HCC患者疗效的试验。试验招募了43例肝细胞癌患者，静脉注射TKM-080301每周一次，每次60分钟以上，连续3周，休息1周，每4周重复一次。为了将注射相关反应的风险降到最低，所有受试者在每次注射TKM-080301之前都接受了类固醇预防方案，如果TKM-080301耐受性良好，则按照规定的时间表减少剂量。该试验为剂量递增试验，剂量组由0.3 mg/kg到0.75 mg/kg的最大耐受剂量（MTD）。由于2例患者出现4级的血小板减少症，MTD组剂量减少到0.6 mg/kg。

试验中4例患者无法评估疗效，在其余的39例患者中，8例患者（23.1%）病情部分缓解，18例患者(46.2%)病情稳定，总体患者的中位PFS为2.04个月，中位OS为7.5个月。安全性上，大约90%的不良反应是轻度到中度的，并且大多数不良反应被调查者评估为与研究药物无关或不太可能相关。

这项试验证实了TKM-080301的抗肿瘤活性和良好的耐受性，期待后续的单药研究或联合研究。

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核酸干扰药物的其他研究

因为肝脏作为代谢器官，药物很容易被肝细胞内吞，递送相对容易。肝脏疾病成为目前的siRNA类药物开发热门。除了肝癌，乙肝更是siRNA类药物的研究重点。Arrowhead此前主攻乙肝，3个进入临床的产品中两个针对这一领域，Arbutus过去的研究重点也放在乙肝上。

除此之外，α抗胰蛋白酶缺乏症和1型原发性高草酸尿症也是研发热点，神经细胞因为同样具有内吞功效，也是核酸药物较易递送的器官，Alnylam的一个药物就是直接注射到脑中。另外，血细胞、血管细胞相对容易递送又直接跟血液接触，也逐渐成为热点。

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展望

siRNA类药物的触角必然要延伸到肿瘤领域，与在研的其他药物抑制功能的作用机理不同，siRNA类药物可以抑制产能，所以联合使用、协同治疗会是未来发展可能的突破点。比如把一个化药变成小核酸药物的载体，或者把抗体药跟小核酸结合起来，这样可以实现产能和功能双抑制、抗体和核酸双靶向，一举两得。

reference：An Open-Label, Multicenter, Phase I, DoseEscalation Study with Phase II Expansion Cohort to Determine theSafety,Pharmacokinetics, and Preliminary Antitumor Activity of IntravenousTKM-080301 in Subjects with Advanced Hepatocellular Carcinoma