瑞戈非尼序贯PD-1单抗，肝癌长期获益新方案！

瑞戈非尼Regorafenib是一种有效的VEGFR2和VEGFR3抑制剂，基于RESORCE试验结果，FDA批准瑞戈非尼二线治疗晚期肝细胞癌患者（HCC）。与安慰剂相比，显著延长总生存OS 2.8个月（10.6 vs. 7.8个月; HR = 0.62，P <0.001），且提高客观有效率ORR达到10.6％。PD-1单抗Opdivo（O药）基于CheckMate-040研究，也被FDA批准用于肝癌的二线治疗，二线治疗肝癌患者的ORR最高达20%左右。2019EASL大会报道索拉非尼-瑞戈非尼序贯治疗的中位OS为25.3月，高于索拉非尼单药治疗的OS:12.3月，P=0.001，但是二线的PD-1单抗序贯瑞戈非尼疗效如何呢？今天小编就给大家分享一例一线索拉非尼治疗进展后O药序贯瑞戈非尼得到长期获益的案例，希望可以帮助更多的肝癌患者。

患者基本情况

患者，男，68岁，2016年11月因腹部不适去医院检查，确诊为多发性肝细胞癌伴有双肺转移，主要病灶位于肝右叶，11×9.7cm2。病理显示中分化肝细胞癌。HBV和HCV筛查阴性; 初始AFP为2,960μg/ L。

动脉栓塞术，一线索拉非尼使用2个月，疾病进展

• 2016年12月1日针对右肝叶的原发性肝肿瘤进行动脉栓塞TACE。

• 12月16日，待患者的症状恢复，开始使用索拉非尼，一天两次，每次400mg进行治疗。此时栓赛术后的AFP已下降到382g/L。

• 2017年2月22日，CT显示疾病显著进展，右肝叶肿瘤增大到13×10cm 2）（图2C，D），AFP上升至6,510μg/ L. 此时患者入组成功1期临床试验，接受抗PD-1抗体（nivolumab）联合抗GITR抗体（BMS-986156）治疗。

O药联合抗GITR抗体（BMS-986156）二线治疗4个疗程，疾病再进展

• 3月14日开始静脉注射，两种药物的剂量都是240mg，且都是2周一次的使用频率。

治疗过程中，患者的耐受性良好，出现2级治疗相关不良反应，一般瘙痒，没有皮疹出现。联合方案使用4次后， 5月8日CT显示肿瘤再进展到12.7×17.4cm 2（图2E，F）。除此之外肺也进展，新的腹膜癌病以及腔静脉下部和中央右肺动脉栓塞的肿瘤浸润。患者AFP已升至8,320ug/L。

瑞戈非尼三线减量使用，病情得到缓解

• 6月1日，因肿瘤进展，AFP达到9,230μg/ L，开始服用瑞戈非尼，但患者ECOG评分为3，

• 6月8日，患者因腹痛和症状恶化而住院，入院当天的CT复查证实肿瘤进展，瑞戈非尼剂量再次下降到40mgod。在接下来的一个月内，患者逐渐康复。

• 8月15日 CT显示肝脏显著减小（12×12.8 cm2）（图2G，H），肺和腹膜肿瘤消退，前肺栓塞不完全消退。到目前为止，AFP降至267μg/ L，9月14日进一步降至18μg/ L.

• 2018年6月8日，CT扫描显示肿瘤体积进一步减少（图 2I，J）。到 9月，患者临床无症状，能够进行为期数周的洲际旅行。Regorafenib持续40 mg od。

• 到9月份，患者已无临床症状，开始为期数周的洲际旅行。患者继续口服40mgod的瑞戈非尼。

分割线

该患者的临床获益，并不能单纯归功于瑞戈非尼的三线单药治疗，毕竟3期RESORCE研究中，只有10.6％的索拉非尼进展的晚期HCC的患者对瑞戈非尼有反应。虽然与单药nivolumab相比，抗GITR抗体联合O药治疗的疗效可能增加，但这种疗效并不是治疗晚期癌症患者常见特征，且免疫治疗本身也有延迟现象。因此，该患者获益主要源于PD-1联合瑞戈非尼的协同作用。在肝癌的治疗中免疫联合抗血管生成抑制剂也是经典的一种治疗方案。比如最近刚获批突破性疗法的K药联合乐伐替尼一线治疗HCC，还有PD-L1单抗Atezolizumab联合贝伐单抗等。

参考文献：

Prolonged tumor response associated with sequential immune checkpoint inhibitor combination treatment and regorafenib in a patient with advanced pretreated hepatocellular carcinoma