肝癌药物疗效生物预测标记物首爆！精准治疗曙光微现

肝癌的靶向免疫均有获批药物，但还没有生物标记物指导用药。本文的研究首次提出了预测索拉非尼、PD-1治疗肝细胞癌疗效的生物标记物，肝癌靶向免疫治疗逐步进入“精准治疗”时代。

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研究背景

肝癌靶向、免疫研究发展迅速，一线有索拉非尼、乐伐替尼，二线有瑞戈非尼、卡博替尼、纳武单抗。尽管如此，晚期肝癌患者的中位生存期仅局限于一线的12-13月，二线的9-11月。除了雷莫芦单抗有AFP > 400 ng/mL的生物学指标，肝癌还没有其他的生物标记物用来指导用药。因此，为了筛选更有效的患者人群，提高患者的总生存期，明确生物标记物与靶向药物敏感/耐药之间的联系是非常必要的。

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肝癌基因突变的研究

这项研究收集了127例肝细胞癌患者的肿瘤组织，进行外显子测序，检测到的大多驱动基因（TERT，CTNNB1，TP53，AXIN1，ARID1A和ARID1B）在临床上无效，所以对肿瘤血管生成VEGF靶点的多靶点靶向药成为了幸运儿，如索拉非尼、乐伐替尼。不过也有一些突变/扩增/缺失适合靶向治疗。包括FGF19和VEGFA扩增、MET扩增或突变、PI3K-MTOR通路。

这项研究首次报道了HCC患者的前瞻性基因分型，旨在指导用药。研究发现127例患者组织中，只有24%存在有意义突变，但最终只有6%的患者接受了对应的靶向治疗。研究还需要进一步探讨基因检测的成本效益

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索拉非尼原发性耐药的生物标记物：PI3K/MTOR

晚期HCC患者缺乏预测索拉非尼疗效的生物标记物，对SHARP研究的患者血液指标进行分析，发现索拉非尼对c-Kit水平高、HGF水平低的患者的疗效没有显著优势，因此10多年来，我们缺乏生物标记物识别索拉非尼敏感患者。既往只有HCV+肝癌、只有肝病的患者，能够预测TKI更能获益。

这项研究发现，携带PI3K/MTOR突变(PIK3CA, PTEN, TSC1/2)的肝癌患者更有可能对索拉非尼产生原发性耐药。无该突变的患者的生存期显著长于突变患者（17.9月vs10.4月）。PI3K/MTOR突变占总体测试者的15%。

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免疫治疗原发性耐药的生物标记物：Wnt/CTNNB1

免疫治疗是否有预测指标呢？研究者发现研究中25%的肝细胞癌组织富集肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）特征类似于黑色素瘤组织，对免疫治疗敏感。但有30%的患者组织排斥TILs，富集CTNNB1突变，提示很可能为免疫治疗原发性耐药患者。

研究人群中27例患者接受PD-1/PD-L1治疗，其中10例（37%）患者Wnt/CTNNB1突变(7例CTNNB1突变，3例AXIN1突变)。这10例患者在免疫治疗后均疾病进展（PD），生存期也是显著低于没有突变的患者（9.1月 vs 15.2 月）

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总结

这项研究首次提出肝癌原发性耐药的潜在生物标记物，当然PI3K/MTOR突变是否明确为索拉非尼的原发性耐药突变，Wnt/CTNNB1突变是否为免疫治疗的原发性耐药突变，还需要Ⅱ/Ⅲ期临床试验的验证！

Reference：Immuneexclusion-Wnt/CTNNB1 class predicts resistance to immunotherapies in HCC