肺癌耐药怎么办 ？多种治疗新研究供您参考

耐药是癌症患者最不愿听到的词语，特别是到后期多种方法用完，身体体质跟不上强化治疗时，治疗就会进入瓶颈期。今天小编带来的这篇文章提供的方案很碎，不过都是近期针对既往耐药进展肺癌的一些办法，希望能给大家带来一些治疗思路和新方法。

一

尼达尼布+贝伐单抗治疗难治实体瘤（肺癌+结肠癌），疾病控制率72%！

贝伐单抗属于靶向VEGF-A的单抗药物，目前在临床使用频繁。另一个药物Nintedanib (BIBF1120，尼达尼布)是一种多靶点口服药物，在肺癌中联合化疗获得过不错的临床疗效。其众多靶点VEGFRs(VEGFR-1、2、3)、PDGFR(PDGFR-α/β)和FGFR (FGFR-1,2,3)。与内皮细胞和血管周围细胞生长活跃密切相关，被考虑参与了贝伐单抗类药物的耐药形成。因此将二者结合后，有希望能增加抗VEGFR药物的活性。也因此在这样的背景下，开展了相关的临床研究。

试验纳入18例（9例为肺癌，8例为结肠癌，1例为宫颈癌）既往至少接受过一线治疗失败的晚期实体肿瘤患者，3例患者接受了尼达尼布150mg+贝伐单抗治疗；3例患者接受了尼达尼布200mg+贝伐单抗的治疗；12例患者接受了200mg+贝伐单抗扩展组治疗。

18例患者中，1例患者达到完全缓解，1例患者达到部分缓解，整体有效率ORR为11%（2/18）。11例患者达到了疾病稳定，疾病控制率DCR达到72%（13/18）。其中5例患者维持疾病稳定超过5个月。所有患者的中位PFS为4个月，中位总生存时间OS为14个月，其中9例肺癌患者的中位OS是13个月，13%的患者在18个月的时候还存活。

该例达到肿瘤完全缓解的是一例肺癌患者，被分配至尼达尼布150mg的组别1中，既往接受过两线治疗，其中一种治疗包含贝伐单抗+PD1单抗nivolumab后进展，在接受尼达尼布+贝伐单抗3周期治疗后达到了CR，且这种完全缓解状态持续了10个周期后，后患者因2级腹泻而退组。

最常见的毒副反应是乏力(n = 15, 83%) 、腹泻(n = 11, 61%)。其他还包括恶心、蛋白尿、转氨酶升高、高血压、鼻出血。

尼达尼布联合贝伐单抗的方案在本研究中获得了一定的有效率11%，且其中一例达到完全缓解。达到了较高的疾病控制率，72%，且耐受性尚可，对于晚期难治的实体瘤（肺癌和结肠癌）可作为治疗选择之一。另外对于既往贝伐单抗耐药的患者，使用该方案后一半的患者仍可疾病稳定，具有潜在逆转贝伐耐药的能力。值得临床继续探索和关注！

二

卡博替尼后线挑战难治肺癌

卡博替尼（XL184）是个具有多种功能的老药，多靶点的属性给它带来广泛的临床应用，小编也总结过多次，最近依然有一些新研究结果报出，大家可以参照一下。

（1）卡博替尼+厄洛替尼治疗一代EGFR-TKI耐药患者，疾病控制率67%

一项关于卡博替尼+厄洛替尼治疗EGFR-TKI耐药的晚期EGFR突变的非小细胞肺癌患者的二期试验研究(NCI 9303)表明，联合治疗表现出了一定的抗肿瘤活性，但还需进一步研究探讨受益人群。

该试验纳入的患者必须有EGFR敏感突变，且在EGFR-TKI治疗后疾病进展，既往未接受包括 MET 或 HGF 抑制剂治疗，共入组37名患者，中位年龄为64岁。其中53% 的人 T790M 呈阳性，所有患者均未接受第三代EGFR-TKI治疗。

治疗方案为：卡博替尼40毫克，每天一次、厄洛替尼150毫克 每天一次,  28天为一周期, 每2个周期进行一次影像学评估。评估目标为 PFS、总生存时间 (OS)、客观缓解率 (ORR) 和疾病控制率 (DCR)。

37名患者中位随访11.0个月后，结果显示：ORR为10.8%（4/37）；8周DCR为67.0%、中位 PFS 为 3.6个月 (95% CI, 2.0-5.6个月)、中位 OS 13.3 为月 (95% CI, 7.1-ne 月)。腹泻 (32%)是最常见的不良反应。

总的来说，卡博替尼+厄洛替尼联合治疗EGFR-TKI耐药的患者，无进展生存时间达到3.6个月，疾病控制率达到67%，且无论T790M突变与否，患者均能受益，这表现出了一定的抗肿瘤活性，特别是对于无T790M突变的患者，在无法使用第三代EGFR-TKI的情况下，卡博替尼可能是一种不错的选择，但还需进一步的研究证实。

（2）.卡博替尼单药≥2线治疗耐药肺癌，显示出一定疗效

该研究主要评估了卡博替尼单药≥2线治疗非小细胞肺癌患者的有效性及安全性，主要终点是12周客观缓解率，及无进展生存时间。

试验设计：该研究共纳入60例非小细胞肺癌患者,其中2例为初治，10名接受过一线治疗，18名接受过二线治疗，30名接受过三线及以上治疗。入组患者接受12周的Lead-in阶段治疗（卡博替尼，100mg,每天一次），筛查后未发生疾病进展的患者1:1随机进行分至卡博替尼组或安慰剂组治疗。12周lead-in阶段的60名患者中，有36名停药，其中有12例因疾病进展停药、15例因严重不良反应停药。12周后，8例疾病缓解的患者继续接受卡博替尼治疗，另外8例接受安慰剂作为对照（4人因疾病进展交叉至试验组）。

治疗方案

结果表明:12周的 ORR 为 10% ，6例达PR；12周疾病控制率为 38% ；此外, 在47例基线肿瘤评估的患者中，有30例至少有1项评估表明可测量病灶的减小，这包括3例 KRAS 突变和4例 EGFR 突变患者。中位无进展生存时间为4.2个月，中位总生存时间为7.7个月。不良反应方面：15例在lead-in 阶段因不良反应停药，整个治疗中有20例因不良反应停药，最常见大于3级的不良反应是疲劳、腹泻和高血压。单药的力量还是有点弱。

三

善用EGFR-TKI+抗血管药物联合治疗

（1）雷莫芦单抗+奥希替尼使中枢神经系统转移（CNS）EGFR T790M+ NSCLC患者二线治疗获益

2018年WCLC上报道了一项雷莫芦单抗（Ramucirumab）联合奥希替尼对一线EGFR TKI治疗进展后EGFR T790M+的NSCLC患者的疗效和安全性I期研究。共纳入25例患者，其中CNS患者10人，所有患者均携带Exon 19del或Exon21 L858R突变。结果显示ORR为76%（19例），疾病控制率（DCR）为92%（23例）。一例可测量CNS转移患者肿瘤缩小24％，9例不可测量的CNS转移患者中1例达到完全缓解。

（2） 阿帕替尼联合吉非替尼一线治疗NSCLC患者疗效可期

阿帕替尼（Apatinib）是高度选择性的VEGFR-2 TKI，在很多瘤种中都显示出强大的抗肿瘤活性。张力教授团队在2018年WCLC上报道了阿帕替尼联合吉非替尼的I期研究结果（Ahead-L303）。在可评估的患者中，ORR为83.3%，DCR为91.7%；阿帕替尼（500mg）+吉非替尼组的mPFS为19.0个月，阿帕替尼（250mg）+吉非替尼组的PFS为13.4个月。

（3） 厄洛替尼联合贝伐珠单抗可显著延长EGFR突变NSCLC患者的PFS

NEJ026是一项比较厄洛替尼联合贝伐珠单抗对比厄洛替尼单药治疗晚期EGFR突变患者的随机对照III期临床研究（纳入脑转移患者）。研究共纳入214例患者，随机分配至联合治疗组和厄洛替尼单药治疗组，进展后可以将贝伐珠单抗交叉作为二线治疗。 中位随访12.4个月，中期分析显示联合组较对照组mPFS为16.9个月vs 13.3个月（HR 0.605），ORR为72.3% vs 66.1%。

生生不息，科学不止，愿点滴进步能带给癌症家庭源源不断的希望。

参考：

1. Phase II Trial of Cabozantinib Plus Erlotinib in Patients with Advanced EGFR-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer with Progressive Disease on Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy: ACalifornia Cancer Consortium Phase II Trial (NCI 9303)

2. Results of a Phase II Placebo-controlled Randomized Discontinuation Trial of Cabozantinib in Patients with Nonesmall-cell Lung Carcinoma